Romosozumab于2019年1月8日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，且于2019年4月9日獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Evenity®。該藥由安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比共同研發(fā)，之后授權(quán)于安斯泰來(lái)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的共同開(kāi)發(fā)與商業(yè)化權(quán)利。且在歐盟、加拿大也已提交了上市申請(qǐng)，用于治療高骨折風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)婦女和高骨折風(fēng)險(xiǎn)男性的骨質(zhì)疏松癥。

       1

       Romosozumab簡(jiǎn)介

       研發(fā)歷程

       2016年12月，基于2項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床研究（FRAME和BRIDGE）的數(shù)據(jù)，在日本提交上市申請(qǐng)。其中，F(xiàn)RAME研究在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中開(kāi)展，BRIDGE研究在男性骨質(zhì)疏松癥患者中開(kāi)展。

       2019年1月9日，在日本獲批上市，商品名為EVENITY®，用于骨折高危老年男性和絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松治療。

       2016年9月，F(xiàn)DA受理romosozumab的上市申請(qǐng)。

       2017年7月，F(xiàn)DA駁回了romosozumab的上市申請(qǐng)，要求把III期陽(yáng)性對(duì)照 ARCH 研究新的安全性與有效性數(shù)據(jù)及 BRIDGE 研究的有效性與安全性數(shù)據(jù)整合到申請(qǐng)資料中。

       2018年7月，再次向FDA提交上市申請(qǐng)。

       2019年4月9日，在美國(guó)獲批上市。

       2018年1月，EMA受理romosozumab的上市申請(qǐng)。這項(xiàng)申請(qǐng)是基于關(guān)鍵性III期臨床研究FRAME的積極數(shù)據(jù)。

       2019年6月，EMA拒絕romosozumab的上市申請(qǐng)。

       2

       Romosozumab的臨床數(shù)據(jù)

       有效性：Romosozumab能夠獲批上市，主要依據(jù)其納入超過(guò)11000名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者和245名骨質(zhì)疏松癥男性患者的三項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       其中第1項(xiàng)試驗(yàn)（NCT01575834）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)估romosozumab與安慰劑的療效差異。共有7180名平均年齡為71歲（范圍55-90歲）的絕經(jīng)女性患者被隨機(jī)分為兩組，分別給予romosozumab（n=3581）或者安慰劑（n=3576）治療，每月給藥一次，共12個(gè)月。該試驗(yàn)結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，使用romosozumab治療一年后，患者新發(fā)椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低了73%，并且能使患者骨密度（BMD）顯著增加，腰椎（12.7%）、髖關(guān)節(jié)（5.8%）、股骨頸（5.2%）。組織形態(tài)學(xué)評(píng)估結(jié)果顯示，接受romosozumab治療的患者在新骨形成和骨再吸收減少的同時(shí)，也能夠增加骨量，骨小梁和皮層厚度。

       第2項(xiàng)試驗(yàn)（NCT01631214）也是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的III期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)估romosozumab與陽(yáng)性對(duì)照藥阿侖膦酸鈉的療效差異。共有4093名平均年齡為74歲（范圍55-90歲）的絕經(jīng)女性患者被隨機(jī)分為兩組。Romosozumab組（n=2040），第1年每月給藥一次romosozumab，然后再繼續(xù)使用阿侖膦酸鈉繼續(xù)治療1年。陽(yáng)性對(duì)照藥阿侖膦酸鈉組（n=2014），單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉治療2年。結(jié)果顯示：與單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉2年組相比，使用romosozumab治療1年后再使用阿侖膦酸鈉繼續(xù)治療1年可使新發(fā)椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低50%；并且能使患者骨密度（BMD）顯著增加，腰椎（8.1%）、髖關(guān)節(jié)（3.8%）、股骨頸（3.8%）。

       第3項(xiàng)BRIDGE試驗(yàn)（NCT02186171）評(píng)估romosozumab與安慰劑在骨質(zhì)疏松癥男性患者的療效差異。將245名骨質(zhì)疏松癥男性患者以2:1的比例隨機(jī)分配romosozumab（n=163）或相應(yīng)的安慰劑（n=82），每月給藥一次，持續(xù)治療12個(gè)月。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，romosozumab治療12個(gè)月使骨質(zhì)疏松癥男性患者的脊柱和髖部骨密度顯著增加。

       不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的不良事件包括關(guān)節(jié)痛，頭痛，肌肉痙攣，外圍水腫，乏力，頸部疼痛，失眠，皮膚感覺(jué)異常等。

       3

       SO靶點(diǎn)概述

       硬化蛋白sclerostin（SO）是由骨細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，其SOST基因位于染色體17q12-q21上用于骨硬化蛋白的分泌。硬化蛋白是經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵抑制劑，其能與LRP-5/6結(jié)合并阻止Wnt與Frizzled家族受體和LRP共同受體結(jié)合，從而下調(diào)經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路。因此，硬化蛋白能夠抑制骨細(xì)胞的分化和功能，從而減少骨形成。

       Romosozumab是一種靶向骨硬化蛋白（Wnt信號(hào)通路抑制劑）的人源化IgG2單克隆抗體，通過(guò)與骨硬化蛋白結(jié)合，拮抗其活性，阻斷sclerostin-LRP-5/6通路，從而促進(jìn)新骨形成并減少骨吸收。

       4

       全球上市及臨床在研的SO靶點(diǎn)藥物

   圖 按研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)SO靶點(diǎn)藥物數(shù)量

      表 全球上市及臨床在研的SO靶點(diǎn)藥物.

       目前僅有1個(gè)可作用于SO靶點(diǎn)的藥物獲批上市。Romosozumab作為首款靶向SO骨硬化蛋白的人源化IgG2單克隆抗體，其上市之路并非一帆風(fēng)順。2017年7月，F(xiàn)DA拒絕romosozumab在美國(guó)上市，此次拒絕批準(zhǔn)上市申請(qǐng)主要是擔(dān)心患者出現(xiàn)嚴(yán)重心臟或循環(huán)系統(tǒng)（例如心臟病發(fā)作或中風(fēng)）的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。之后應(yīng)FDA要求，Amgen和UCB補(bǔ)充了III期陽(yáng)性藥對(duì)照ARCH研究以及在男性骨質(zhì)疏松患者中進(jìn)行的BRIDGE研究的數(shù)據(jù)，延長(zhǎng)了其審評(píng)期限，直到今年4月才獲批上市。但今年6月歐盟CHMP拒絕了romosozumab的上市申請(qǐng)。此次，也是第二次被監(jiān)管機(jī)構(gòu)拒絕，同樣是因?yàn)閞omosozumab在增加心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的硬傷，也導(dǎo)致該藥在2024年預(yù)計(jì)銷(xiāo)售額僅有3.2億美元。

       此外，還有4個(gè)靶向SO骨硬化蛋白的臨床在研藥物，包括2個(gè)處于臨床II期的BPS-804和blosozumab，2個(gè)處于臨床I期的SHR-1222和AMG-167。

       BPS-804（setrusumab）用于治療成骨不全癥（OI）。OI是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其特征是骨量低下、骨骼脆性增加和反復(fù)骨折，主要是由多種致病基因突變導(dǎo)致的。BPS-804是一種靶向于硬化蛋白的全人源IgG2型單克隆抗體，可抑制硬化蛋白（抑制骨形成細(xì)胞活性的蛋白）的功能，用于成骨不全癥的治療，目前處于臨床II期研究階段。

       Blosozumab是由禮來(lái)研發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松癥的創(chuàng)新生物藥。今年3月28日，創(chuàng)勝集團(tuán) (Transcenta Holding) 正式宣布其全資子公司奕安濟(jì)世生物藥業(yè)與禮來(lái)簽署合作協(xié)議，獲得了禮來(lái)在骨病治療領(lǐng)域開(kāi)展一系列創(chuàng)新生物藥產(chǎn)品線(xiàn)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)授權(quán)，其中包括了處于臨床II期的blosozumab，這也使其有望明年在中國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

       SHR-1222是唯一一款由國(guó)內(nèi)企業(yè)（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司及子公司上海恒瑞醫(yī)藥有限公司、蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司）研發(fā)的SO靶點(diǎn)生物制品1類(lèi)新藥，目前正在開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)。

       5

       藥渡觀點(diǎn)

       骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。其與年齡相關(guān)性高，人口老齡化程度越高，患病人數(shù)越多。目前我國(guó)是骨質(zhì)疏松患者數(shù)量最多的國(guó)家，骨質(zhì)疏松患者人數(shù)約有9000萬(wàn)，約占總?cè)丝诘?%，并且至少2.1億人的骨量低于正常值。骨質(zhì)疏松癥是一種慢性病，我國(guó)在該領(lǐng)域的慢病患病人群基數(shù)大，且近年來(lái)患病率不斷增加。因此，治療骨質(zhì)疏松癥藥物的市場(chǎng)空間非?？捎^。

       目前研發(fā)靶向SO抗骨質(zhì)疏松藥物的企業(yè)較少，僅有安進(jìn)，Mereo BioPharma，禮來(lái)和恒瑞醫(yī)藥四家藥企。面對(duì)國(guó)內(nèi)藥企日趨白熱化的競(jìng)爭(zhēng)，恒瑞醫(yī)藥利用其豐富的在研產(chǎn)品管線(xiàn)，在治療骨質(zhì)疏松慢病領(lǐng)域進(jìn)行了前瞻性布局，其極具潛力的SO靶點(diǎn)新藥—SHR-1222就是的體現(xiàn)。