今天BioMarin宣布將利用其A型血友病基因療法Valrox的一/二期臨床數(shù)據(jù)和部分三期臨床數(shù)據(jù)在今年年底申請(qǐng)加速審批上市。這個(gè)叫做Gener8-1的三期臨床20患者中有17位VIII號(hào)因子(F8)可以評(píng)價(jià)，其中8位23-26周F8水平中值超過(guò)40 IU/dL。據(jù)專家估計(jì)這個(gè)產(chǎn)品明年中期有望成為首款上市的A型血友病基因療法，預(yù)計(jì)價(jià)格在200-300萬(wàn)美元。排名第二的Spark并入羅氏受到FTC的盤查、可能與血友病市場(chǎng)壟斷潛力有一定關(guān)系，該收購(gòu)將推遲到明年。Sangamo與輝瑞的SB-525也公布了一些早期數(shù)據(jù)，四位高劑量患者有二位觀察24周F8水平超過(guò)50 IU/dL，另外兩位因觀察時(shí)間較短（<10周）沒(méi)有達(dá)到這個(gè)水平、但增長(zhǎng)趨勢(shì)與前兩位患者當(dāng)年類似。Uniqure也公布了B型血友病基因療法AMT-061的早期數(shù)據(jù)，三位患者用藥36周的IV因子水平平均達(dá)到正常值的45%。
藥源解析
血友病是個(gè)罕見(jiàn)病里的常見(jiàn)病，市場(chǎng)總值在100-200億美元。標(biāo)準(zhǔn)療法既昂貴又不方便，成為新療法的爭(zhēng)奪焦點(diǎn)。羅氏的雙特異抗體Hemlibra是一個(gè)主要突破，這也是收購(gòu)Spark被FTC盤問(wèn)的原因，但部分患者產(chǎn)生藥物中和抗體是個(gè)麻煩事。雖然血友病治療窗口較大（有些正常人有150%的F8也沒(méi)有凝血障礙），但RNAi藥物Fitusiran因?yàn)槟录唤型ＥR床試驗(yàn)。現(xiàn)在有上面提到的幾家基因療法公司都有望在幾年內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng)，所以BMRN盡量提前上市以獲得首創(chuàng)主動(dòng)權(quán)。賽諾菲前年斥資116億收購(gòu)的BIVV有一個(gè)改良F8制劑BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)在一個(gè)一/二期臨床顯示半衰期比rFVIII本身延長(zhǎng)近兩倍、使用會(huì)更方便，算是個(gè)微量創(chuàng)新。
SB-525數(shù)據(jù)看著不錯(cuò)，令今天SGMO股票一度上揚(yáng)17%、BMRN下滑2%。但這畢竟是個(gè)很小試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)，Valrox在24周時(shí)F8水平也差不多這個(gè)水平，但從30周開(kāi)始有所下滑。幸好后面三年下滑放緩、現(xiàn)在似乎穩(wěn)定在20%左右。SB-525這個(gè)試驗(yàn)有10個(gè)患者、4個(gè)劑量，只有劑量療效明顯、其它三個(gè)劑量F8水平只有輕微改善。但高劑量也有一例嚴(yán)重低血壓事件和一例轉(zhuǎn)氨酶升高、雖然都沒(méi)有太嚴(yán)重后果。Valrox的優(yōu)勢(shì)是已有高劑量患者觀察時(shí)間達(dá)到3年，雖然F8水平比巔峰時(shí)期有所下降但20%正常水平仍足以維持0%的年化出血率（ABR）、超過(guò)這個(gè)療效難度很大。BMRN另一個(gè)不容忽視的優(yōu)勢(shì)是生產(chǎn)設(shè)施?；虔煼ú煌趥鹘y(tǒng)藥物，大規(guī)模生產(chǎn)、配送還是一個(gè)重要技術(shù)障礙。SB-525的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是免疫原性較低不用使用甾體激素預(yù)防免疫反應(yīng)，而Spark的SP8001早期臨床使用了激素、療效也不如另外兩個(gè)產(chǎn)品。
除了遞送這個(gè)主要技術(shù)難題，基因療法因其不可逆性所以要求對(duì)干擾的生物過(guò)程有深刻理解、這也限制了這個(gè)領(lǐng)域的前進(jìn)速度。基因療法現(xiàn)至少在低懸果實(shí)領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入成熟期，如可以局部較低濃度給藥的眼科和中樞神經(jīng)。血友病是個(gè)治療窗口較大疾病，而且有個(gè)高活性天然變異F8可以利用。肝細(xì)胞可以表達(dá)F8、遞送效率不比太高也可以表達(dá)足夠水平的F8，這令系統(tǒng)給藥有了足夠的窗口。其它組織疾病如DMD難度可能要更大，因?yàn)樾枰欢ū壤∪饧?xì)胞有一定比例的基因療法進(jìn)入才能有功能性改善。營(yíng)養(yǎng)肌蛋白也超過(guò)AAV的載藥能力，但最近輝瑞和Sarepta的微營(yíng)養(yǎng)肌基因療法效果都不錯(cuò)。不過(guò)窗口可能非常有限，Sarepta和Solid遇到過(guò)高劑量的毒副反應(yīng)。
基因療法有望大批量進(jìn)入疾病治療，據(jù)統(tǒng)計(jì)現(xiàn)在全球有80幾個(gè)體內(nèi)、體外基因療法在三期臨床研究階段。這雖然為很多沒(méi)有任何治療手段的疾病提供了一針治愈的機(jī)會(huì)，但也對(duì)支付體系形成巨大壓力。一萬(wàn)SMA患者用200萬(wàn)美元的藥物可以承受，但如果數(shù)十個(gè)這樣產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)會(huì)令支付部門愛(ài)莫能助，現(xiàn)在就已經(jīng)有保險(xiǎn)公司抵制Zolgensma?；虔煼ㄒ@得高價(jià)不僅要有暫時(shí)顯著療效，還要顯示長(zhǎng)期穩(wěn)定療效。對(duì)于有標(biāo)準(zhǔn)療法的疾?。ㄈ缪巡。┗虔煼ú粌H要有療效區(qū)分、這個(gè)區(qū)分還要與成本差異成比例。并不是所有產(chǎn)品都能達(dá)到這些標(biāo)準(zhǔn)，事實(shí)上最早上市的幾個(gè)基因療法已經(jīng)基本退出市場(chǎng)。
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