卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抗體藥物，2018年4月獲CDE承辦受理。恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗（卡瑞利珠單抗，商品名：艾立妥）已在當(dāng)天獲批上市。本次獲批的適應(yīng)癥為既往接受過(guò)至少二線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。這一適應(yīng)癥與此前獲批的信迪利單抗完全一致。在卡瑞利珠單抗過(guò)審之后，國(guó)內(nèi)在審的PD-1單抗藥物就只剩下百濟(jì)神州一家。這也意味著國(guó)內(nèi)PD-1單抗藥物的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)即將進(jìn)入第二階段的適應(yīng)癥比拼。
副作用縈繞，恒瑞醫(yī)藥已在著手解決
此次卡瑞利珠單抗獲批的霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥主要基于2017年6月開(kāi)展的相關(guān)臨床試驗(yàn)（登記號(hào)CTR20170500）。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組60人，實(shí)際入組75人。根據(jù)該項(xiàng)試驗(yàn)在2018年9月的CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上公布的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，截至2018年3月18日，共有合格病例66個(gè)，其中有20例完全緩解，36例部分緩解，完全緩解率（CR）30.3%，總體緩解率（ORR）84.8%。
目前卡瑞利珠單抗最受人關(guān)注的就是不良反應(yīng)問(wèn)題。根據(jù)此前的披露，使用卡瑞利珠單抗的患者有60-70%發(fā)生了毛細(xì)血管增生癥（CCEP）。2017年一篇發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》的文章對(duì)接受卡瑞利珠單抗治療的患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有可評(píng)價(jià)療效的45例患者中,35例發(fā)生CCEP，發(fā)生CCEP的患者顯著高于未發(fā)生者。
2019年1月發(fā)表于《mAbs》上的一篇文章中詳細(xì)闡述了產(chǎn)生這一不良反應(yīng)的可能原因。研究者們從人類(lèi)受體蛋白質(zhì)組中篩選出了卡瑞利珠單抗的低親和力結(jié)合受體，并在其中發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）。這意味著卡瑞利珠單抗是VEGFR2的有效激動(dòng)劑，并可能因此引起血管內(nèi)皮細(xì)胞活化并驅(qū)動(dòng)血管瘤發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生。
雖然卡瑞利珠單抗的使用會(huì)在多數(shù)患者身上引起CCEP，但是對(duì)于患者的生活質(zhì)量并沒(méi)有太大影響。并且CCEP的主要的發(fā)生區(qū)域在體表皮膚上，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)發(fā)生在內(nèi)臟粘膜的病例。發(fā)生CCEP的患者預(yù)計(jì)在3-6個(gè)月的時(shí)間中，增生會(huì)逐漸變小、變淺，直至消失。
卡瑞利珠單抗正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)
目前卡瑞利珠單抗主要的臨床研究集中在與化療或其他藥物的聯(lián)合治療上。在藥品臨床試驗(yàn)與登記平臺(tái)上可以查詢(xún)到的有關(guān)卡瑞利珠單抗的臨床試驗(yàn)共33項(xiàng)，包括有20項(xiàng)聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)和13項(xiàng)單藥治療臨床試驗(yàn)。其中有10項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，適應(yīng)癥覆蓋非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、食管癌等多種高發(fā)腫瘤類(lèi)型。
在聯(lián)合治療中，有8項(xiàng)與阿帕替尼的聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。阿帕替尼是一種小分子抗血管生成藥物，具有高度選擇性結(jié)合VEGFR2的特點(diǎn)。恒瑞醫(yī)藥可能是希望通過(guò)阿帕替尼來(lái)阻止卡瑞利珠單抗與VEGFR2的結(jié)合，從而防止CCEP的發(fā)生。這可能也將成為卡瑞利珠單抗未來(lái)的主要發(fā)展方向。
PD-1單抗競(jìng)爭(zhēng)白熱化，即將進(jìn)入適應(yīng)癥的“軍備競(jìng)賽”
目前已過(guò)審的五款PD-1單抗藥物
目前過(guò)審的五款PD-1單抗只覆蓋了三種適應(yīng)癥。本次恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗獲批的適應(yīng)癥是霍奇金淋巴瘤，與信達(dá)生物的信迪利單抗（達(dá)伯舒）適應(yīng)癥相同。同一適應(yīng)癥的同類(lèi)藥物勢(shì)必會(huì)引起市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。目前唯一獲批用于非小細(xì)胞肺癌的納武利尤單抗（歐狄沃）在國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)上風(fēng)，而剛剛加入戰(zhàn)局的卡瑞利珠單抗則可能由于副作用和適應(yīng)癥重疊在此番競(jìng)爭(zhēng)中暫時(shí)落后。但恒瑞醫(yī)藥加入后的PD-1單抗戰(zhàn)局究竟將向哪個(gè)方向發(fā)展，還是要等待市場(chǎng)做出決定。
藥品臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上顯示的PD-1單抗臨床試驗(yàn)情況
在卡瑞利珠單抗過(guò)審之后，目前已受理但仍未過(guò)審的PD-1單抗就只剩下百濟(jì)神州的替雷利珠單抗。其它還未申報(bào)的PD-1單抗研發(fā)進(jìn)度與第一批的六種藥物已經(jīng)拉開(kāi)了較大的差距，進(jìn)展最快的復(fù)宏漢霖和康方天成才剛剛開(kāi)始Ⅲ期臨床試驗(yàn)。因此在卡瑞利珠單抗獲批之后，短期之內(nèi)可能獲批的PD-1單抗還有一種。這也意味著PD-1單抗市場(chǎng)的首輪競(jìng)爭(zhēng)接近尾聲。而對(duì)于目前仍在臨床階段的PD-1單抗藥物來(lái)說(shuō)，留給他們的市場(chǎng)份額已經(jīng)不多了。國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)已經(jīng)基本被目前已獲批的藥物瓜分完畢。如果其他PD-1藥物仍想繼續(xù)沖擊市場(chǎng)的話，只能依靠不同適應(yīng)癥和價(jià)格與已上市的藥物進(jìn)行錯(cuò)位競(jìng)爭(zhēng)。
在首輪競(jìng)爭(zhēng)之后，已經(jīng)獲批的PD-1單抗將繼續(xù)尋求更多的適應(yīng)癥擴(kuò)充，這也將會(huì)是下一階段PD-1單抗市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的核心。雖然卡瑞利珠單抗如今已經(jīng)失去了先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但是恒瑞醫(yī)藥為卡瑞利珠單抗準(zhǔn)備了后續(xù)的33項(xiàng)臨床試驗(yàn)，遠(yuǎn)超其他PD-1單抗的臨床試驗(yàn)數(shù)量。其他五款第一批藥物正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也在11-21項(xiàng)。其中歐狄沃的Ⅲ期臨床試驗(yàn)最多，達(dá)14項(xiàng)。可瑞達(dá)雖然在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)最少，但是在藥審中心的公開(kāi)信息中可查到目前可瑞達(dá)有20項(xiàng)相關(guān)內(nèi)容正在審批，估計(jì)是可瑞達(dá)申報(bào)的在國(guó)外已獲批的適應(yīng)癥。因此目前來(lái)看，第一批上市的PD-1單抗都已經(jīng)做好了第二階段競(jìng)爭(zhēng)的準(zhǔn)備，并且這場(chǎng)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)可能已經(jīng)打響。
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