當(dāng)前，市場上兒童專屬藥物匱乏，長期處于生產(chǎn)廠家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。為破解兒童藥短缺問題，新版藥品目錄將把兒童用藥列為優(yōu)先考慮調(diào)入藥品，以此鼓勵藥企推進兒童藥研發(fā)，呵護兒童藥市場發(fā)展壯大。

       全國工商聯(lián)藥業(yè)商會調(diào)查顯示，在我國6000多家藥廠中，專門生產(chǎn)兒童藥品的僅10余家，有兒童藥品生產(chǎn)部門的企業(yè)僅30多家。兒童用藥是大部分企業(yè)不愿涉足的“冷門”領(lǐng)域。

       國家醫(yī)保局日前發(fā)布《2019年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案（征求意見稿）》并向社會公開征求意見。方案顯示，今年6月份將印發(fā)新版藥品目錄，兒童用藥被點名為優(yōu)先考慮調(diào)入藥品。業(yè)內(nèi)人士指出，這將推動兒童藥研發(fā)駛?cè)肟燔嚨溃馕吨覈鴥和盟幨袌霭l(fā)展前景看好。

       兒童處于成長發(fā)育階段，各種器官、免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，用藥不當(dāng)?shù)脑挸３和斐刹豢蓮浹a的傷害。

       調(diào)查發(fā)現(xiàn)兒童用藥不當(dāng)?shù)囊蛩睾芏?，其中一個重要原因，是市場上兒童專屬藥物匱乏。“兒童并非成人的縮小版，兒童要用兒童藥，這也是兒科一直在呼吁的。”南京市兒童醫(yī)院院長黃松明在2018中國兒童安全用藥大會上指出，兒童有特殊的生理狀態(tài)、藥代動力學(xué)以及安全毒理學(xué)，目前國內(nèi)這部分研究比較薄弱。中國工程院副院長、院士樊代明強調(diào)，未經(jīng)過兒童臨床試驗，將成人用藥無論按何種方式換算給兒童服用，均存在一定風(fēng)險。

       調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，兒童藥長期處于生產(chǎn)廠家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。在我國現(xiàn)有的3500多個藥物制劑品種中，兒童藥物劑型占比不足2%，而且相關(guān)用藥說明，大多處于“兒童酌減”的模糊用藥甚至混亂狀況。北京兒童醫(yī)院聯(lián)合全國15家大型兒童醫(yī)療機構(gòu)的一項調(diào)查顯示，超過一半的藥品在兒科使用時沒有標(biāo)注兒童的用法和用量?？梢哉f，用藥靠“掰”，劑量靠“猜”，是當(dāng)下兒童用藥的普遍現(xiàn)象。

       是什么原因?qū)е聝和巺T乏？究其原因不難發(fā)現(xiàn)，藥企和研發(fā)機構(gòu)研發(fā)生產(chǎn)兒童藥的積極性尚未得到充分調(diào)動。

       葵花藥業(yè)集團總裁關(guān)一坦言，目前兒童藥物劑型多樣，研發(fā)的難度很大，同時兒童藥用輔料的安全性有更高要求，兒童專用藥由于使用人群相比成人要窄，收益較成人低，制藥企業(yè)開發(fā)該類藥物的積極性也不高。毫無疑問，兒童用藥安全是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要政府、科研、醫(yī)療、藥企、公眾等眾多力量的參與支持。

       專家指出，破解兒童用藥短缺和安全問題，根本出路還要靠研發(fā)。當(dāng)前，我國非常重視自主創(chuàng)新，極力促進藥企從仿制藥生產(chǎn)逐漸向研發(fā)創(chuàng)新導(dǎo)向型轉(zhuǎn)變。今年的《政府工作報告》中也提出，加快兒童藥物研發(fā)。關(guān)一介紹說，葵花藥業(yè)以生產(chǎn)兒童藥為主，在研發(fā)投入上始終保持了非常大的規(guī)模和強度。

       業(yè)內(nèi)人士指出，隨著國家政策的鼓勵、資源的跟進，兒童藥市場將呈現(xiàn)出前所未有的機遇，相信越來越多的企業(yè)將加大兒童藥品類的投入。“我國已經(jīng)在促進兒童安全用藥創(chuàng)新發(fā)展方面搭建了相對完善的政策框架，部門也出臺了加快兒童用藥審評審批等一系列政策。未來公司將根據(jù)國家保障兒童用藥相關(guān)政策，進一步聚焦資源加快兒童藥經(jīng)典名方的再研發(fā)，開發(fā)出更多符合消費者需求的產(chǎn)品。”關(guān)一介紹。

       除了企業(yè)的努力，專家認(rèn)為，政府還應(yīng)該在現(xiàn)有監(jiān)管體系中設(shè)置專門監(jiān)管部門，加強對兒童藥品研發(fā)生產(chǎn)的監(jiān)管。健全完善兒童用藥研究，建立兒童用藥安全臨床研究指導(dǎo)原則和指南。建立全國兒童藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，實現(xiàn)數(shù)據(jù)全國共享，及時反饋信息并更新相關(guān)藥品說明書。對已注冊獲批的產(chǎn)品，加強兒童用藥療效的觀察、安全性檢測、不良反應(yīng)信息的收集和分析等。建立兒童藥上一次和王剛聊天還是在2018年10月，那周他剛剛結(jié)束芝加哥馬拉松，用3小時12分30秒跑完全程42.195公里。盡管這個成績與專業(yè)的馬拉松運動員還有一定差距，但已經(jīng)是業(yè)余選手中的頂尖水平。多年來，王剛把每周兩次的職業(yè)級馬拉松高強度耐力訓(xùn)練課程和參賽作為一種自我修煉。他告訴動脈新醫(yī)藥記者，創(chuàng)業(yè)就像馬拉松，起跑階段興奮，然后疲憊、迷茫、痛苦，整個過程中充滿不確定性并且反人性，然而沖過終點那一刻的喜悅感卻讓人無比神往。

       2018年3月，王剛和Manhee Suh博士在上海張江藥谷共同創(chuàng)建了愷佧生物（Kactus Biosystems），愷佧是一家以產(chǎn)品研發(fā)驅(qū)動的創(chuàng)新型蛋白抗體類工具公司，聚焦全球創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)尚未滿足的重組蛋白需求。具體而言，愷佧生物面向抗體藥物發(fā)現(xiàn)、細胞治療、臨床診斷、mRNA腫瘤**、MHC新生抗原等應(yīng)用場景，提供基于獨特的結(jié)構(gòu)生物學(xué)設(shè)計的高活性重組蛋白和創(chuàng)新型單克隆抗體庫篩選技術(shù)。

       成立一年來，愷佧生物得到了資本市場和用戶的認(rèn)可。在公司成立之初獲得600萬天使投資后，2018年末愷佧生物宣布完成由德暉資本領(lǐng)投的3000萬元Pre-A輪融資，用于打造蛋白靶點研發(fā)平臺。據(jù)王剛透露，愷佧生物已經(jīng)與與50余家國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)達成CRO合作，其中不乏專注于最前沿治療技術(shù)的頂尖生物科技企業(yè)，交付的訂單金額達到數(shù)百萬級。此外，愷佧生物以拳頭產(chǎn)品跨膜蛋白CD20和Claudin 18.2、針對胞內(nèi)抗原MHC復(fù)合物以及具有更好細胞活性的三聚體蛋白系列為主線，建立起了覆蓋近百種靶點蛋白的目錄蛋白庫。

       用做產(chǎn)品的高標(biāo)準(zhǔn)做重組蛋白

       王剛是復(fù)旦大學(xué)生物學(xué)碩士科班出身，但是與大多數(shù)理工男專注細節(jié)不同，在中歐國際工商學(xué)院的MBA商業(yè)訓(xùn)練加上安捷倫科技近10年的商業(yè)和管理經(jīng)歷讓他早已習(xí)慣用產(chǎn)品經(jīng)理的方式更全面地思考問題。王剛深信，愷佧生物的快速成長基于以準(zhǔn)確的市場分析為支撐的細分賽道選擇。

       創(chuàng)業(yè)伊始，王剛向團隊明確業(yè)務(wù)主線選擇的兩條重要原則：第一，選擇朝陽行業(yè)，每年有很多新技術(shù)和新客戶涌現(xiàn)；第二，行業(yè)中存在大量團隊技術(shù)儲備所能解決的未滿足需求。自2013年以來，國內(nèi)的資金和人才以指數(shù)級的速度聚攏到新藥研發(fā)領(lǐng)域，但整個研發(fā)價值鏈并非高效銜接，僅靶點蛋白一隅就存在許多不足。

       例如，抗原活性不理想，從而抗原和抗體在ELISA（酶聯(lián)免疫吸附試驗）中表現(xiàn)出結(jié)合活性，但在細胞層面的結(jié)合活性卻很差。再如，抗原不能引起有效的免疫反應(yīng)，得不到親和力足夠好的抗體，或者市場上沒有跨膜蛋白（比如GPCR）的可溶性抗原等。這些缺陷無疑制約了國內(nèi)新藥研發(fā)的進程，然而，得不到優(yōu)質(zhì)的靶點蛋白實際上在全球范圍內(nèi)都是藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)。

       愷佧生物看準(zhǔn)這一市場缺口，選擇了創(chuàng)新抗體藥早期發(fā)現(xiàn)和細胞治療的靶點蛋白市場。

       愷佧生物的首席技術(shù)官Manhee Suh博士是韓裔美籍蛋白結(jié)構(gòu)專家，曾經(jīng)在美國工業(yè)界從事開發(fā)生物蛋白酶和**項目多年。進入工業(yè)界前，Manhee還曾在康奈爾大學(xué)進行了超過10年的蛋白結(jié)晶和膜蛋白研究。Manhee同時還是愷佧生物的聯(lián)合創(chuàng)始人，他的專業(yè)素養(yǎng)和技術(shù)積淀幫助愷佧生物將各種技術(shù)設(shè)想落實到產(chǎn)品上。

       在愷佧生物，Manhee帶領(lǐng)研發(fā)團隊花費大半年時間，建立了針對困難靶點抗原蛋白開發(fā)的創(chuàng)新型平臺SAMS（Structure Aided design and Multiplex Screening）。SAMS平臺能夠基于生物信息學(xué)和計算機模擬蛋白結(jié)構(gòu)的方法，對接客戶的具體應(yīng)用對每個蛋白進行設(shè)計，并針對相同蛋白同時進行多個構(gòu)建。SAMS平臺采用獨創(chuàng)的蛋白表達篩選方法，能夠在最短的時間內(nèi)獲得表達量的克隆，為用戶節(jié)省時間的同時，極大地提高了成功率和產(chǎn)率。

       據(jù)王剛介紹，愷佧生物開發(fā)了“三個火 槍手”Trimer蛋白系列，包括LIGHT和CD40L, 能夠有效解決了客戶在使用靶點蛋白時遭遇ELISA 實驗中驗證有結(jié)合活性，但細胞學(xué)實驗中不具有生物學(xué)活性的困境。此外，愷佧生物自主研發(fā)的哺乳系統(tǒng)表達的抗原多肽-MHC復(fù)合體具有表達時間短，不需要復(fù)性，修飾更接近體內(nèi)真實條件，活性高等優(yōu)點，為胞內(nèi)抗原靶點研究提供優(yōu)良的抗原和檢測工具。同時，愷佧生物還具備開發(fā)復(fù)雜生物酶的能力，例如，Vaccinia virus Capping Enzyme，在mRNA免疫和治療領(lǐng)域有重要的應(yīng)用。

       “現(xiàn)在每個細分市場都充滿了競爭，企業(yè)之間比拼的關(guān)鍵在于戰(zhàn)略能力和執(zhí)行力，好的判斷力至關(guān)重要。”王剛認(rèn)為，對于生物技術(shù)公司而言，打造出具有競爭力和差異化的產(chǎn)品最為重要，“產(chǎn)品的成敗甚至決定了公司的成敗。”

       王剛甚至將過去在安捷倫負責(zé)全球事業(yè)部產(chǎn)品線管理時的經(jīng)驗應(yīng)用到愷佧生物每一個產(chǎn)品細節(jié)的打磨中，從市場調(diào)研到產(chǎn)品定位，會同研發(fā)團隊共同制作Prototype，再到財務(wù)分析、客戶試用反饋、渠道Go-to-market策略、產(chǎn)品上市和商業(yè)化，把每一個環(huán)節(jié)都做到極致，“這樣會把研發(fā)過程拉長，但能夠做出來真正的精品，我們的目的是為客戶創(chuàng)造更高的價值。我認(rèn)為對一個企業(yè)的浪費是不聚焦做出一堆賣不出去的產(chǎn)品，這點愷佧要盡可能避免。”愷佧生物有一個由來自于頂尖抗體藥研發(fā)公司資深科學(xué)家客戶們所組成的產(chǎn)品戰(zhàn)略咨詢委員會，大家會定期給出產(chǎn)品反饋以及未來的技術(shù)趨勢和市場需求，從而更客觀地幫助愷佧做出前瞻性的產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)投入決策。

       用技術(shù)滿足產(chǎn)品設(shè)計要求，是王剛和Manhee一直以來堅持的原則。目前，愷佧生物擁有正式員工20人，其中有16人專門從事研發(fā)工作，“只要產(chǎn)品做得足夠好、有特色，后面的市場營銷和規(guī)?；拖鄬唵?。”事實上，作為一個初創(chuàng)企業(yè)，愷佧生物與用戶之間建立最初的信任正是得益于技術(shù)人員在與用戶交互中所體現(xiàn)的技術(shù)實力。

       團隊快速響應(yīng)，持續(xù)優(yōu)化蛋白結(jié)構(gòu)

       談及愷佧生物在市場上快速攻城略地的原因，王剛認(rèn)為，除了產(chǎn)品和技術(shù)的優(yōu)勢外，團隊在面對用戶反饋的快速響應(yīng)和跟進也必不可少。

       王剛告訴動脈新醫(yī)藥記者，在業(yè)務(wù)發(fā)展的初始階段，他盡量選擇直銷的市場策略，通過與終端用戶的面對面交流把握其真實需求。在國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展的背景下，對速度和效率的追求是王剛對愷佧生物用戶刻畫的最顯著特征。然而，膜蛋白的研發(fā)并非一蹴而就，并且用戶端的實驗條件和研發(fā)人員操作習(xí)慣往往存在很大差異，這就需要多次產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整。

       以熱門靶點CD20和Claudin18.2為例，當(dāng)愷佧生物的第一款靶點蛋白推出時，不同用戶給出了不同反饋。但是Manhee認(rèn)為，一個好的產(chǎn)品必須有很好的適用面和穩(wěn)定性，于是帶領(lǐng)研發(fā)團隊快速跟進。Manhee和同事們經(jīng)過多次蛋白結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，不斷表達和純化出測試小樣讓用戶試用，反復(fù)更新和優(yōu)化了8個版本之后，迭代后的產(chǎn)品終于能夠適合大多數(shù)實驗條件一般的客戶使用，并且確保工藝穩(wěn)定下來以后的產(chǎn)量和生產(chǎn)成本控制客戶的支付承受范圍之內(nèi)。

       也是由于愷佧生物團隊以客戶的需求為中心和世界級的蛋白研發(fā)技術(shù)，讓用戶愿意提供試錯機會，并最終解決極具挑戰(zhàn)的技術(shù)問題，“最終評價一家生物技術(shù)公司是否成功的唯一標(biāo)準(zhǔn)，是客戶滿意度和市場份額。”所以王剛對團隊成員的綜合素質(zhì)要求極高，他希望他們都是心智成熟的個體并有極強的自我驅(qū)動力，公司強調(diào)目標(biāo)管理和直接溝通，特意不設(shè)獨立辦公室所有管理層都和員工在開放區(qū)辦公，這也是公司強調(diào)平等和尊重，透明溝通協(xié)作的美式企業(yè)文化的體現(xiàn)。

       今年年底，王剛計劃愷佧生物在波士頓建立辦事處，將覆蓋全球范圍內(nèi)的更多生物制藥企業(yè)，以產(chǎn)品先出海的形式實現(xiàn)全球化戰(zhàn)略。針對未來更大市場的戰(zhàn)略布局，愷佧生物正在和生態(tài)系合作伙伴一起把數(shù)個自研創(chuàng)新型治療和診斷靶點往臨床領(lǐng)域推進。品的評估系統(tǒng)，鼓勵企業(yè)通過改進利用現(xiàn)有藥品資源，使之成為具備有效性和安全性的兒童用藥。同時，加大兒童安全用藥知識的普及宣傳。