近年來，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫治療在多種腫瘤中均有不俗表現，尤其是在肺癌領域更是救命稻草一般的存在，已成為繼化療、靶向治療和抗血管生成治療后另一重要的標準治療策略。然而PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療有效率并不高，在總體晚期非小細胞肺癌（NSCLC）人群中僅為20%左右。盡管生物標志物指導下的精準免疫治療可提高部分經選擇患者的應答率，其獲益人群仍然有限，因此，擴大免疫治療的群體效果成為了擺在科學家們面前的一大挑戰(zhàn)。
近日，上海市肺科醫(yī)院的周彩存教授團隊發(fā)現，低劑量的阿帕替尼能通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境顯著增強PD-1/PD-L1的治療效果，有望讓更多肺癌患者從免疫治療中獲益。該研究結果于2月12日在線發(fā)表在Cancer Immunology Research雜志上。
抗血管生成藥物的抗癌機理
腫瘤必須釋放一些化學物質，將血管誘導其附近獲得營養(yǎng)才能長大，也只有通過這些新生的血管，腫瘤才可以轉移出去。所以抗血管生成的靶向藥物機理就是阻止腫瘤血管生長，達到抗癌的效果。阿帕替尼能夠高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2（血管內皮細胞生長因子受體2）的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成。
本研究中，研究人員通過血管生成抑制劑調節(jié)腫瘤微環(huán)境，助力PD-1/PD-L1單抗治療。
小鼠模型試驗
研究人員首先使用同源肺癌小鼠模型，分析了不同劑量阿帕替尼及其與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用時，對腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響。
結果發(fā)現，低劑量阿帕替尼（60mg/kg）能夠緩解組織缺氧、增加CD8+ T細胞浸潤，重塑免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，使之更有利于免疫療法，減緩了腫瘤生長。
而在高劑量和中等劑量下，雖然阿帕替尼對腫瘤生長的抑制更明顯，但CD8+ T細胞浸潤卻明顯降低，還加重了組織缺氧，使得腫瘤微環(huán)境不利于PD-1/PD-L1單抗治療。也就是說，只有低劑量的阿帕替尼才有利于PD-1/PD-L1單抗發(fā)揮療效。
體內試驗
基于動物實驗的臨床前數據，研究者還進行了一項IB期試驗，在預處理晚期NSCLC患者中研究SHR-1210（200mg/q2w；一種國產抗PD-1單克隆抗體）聯(lián)合低劑量阿帕替尼（250mg/d）的療效與**。
研究共招募9名NSCLC患者入組，其中6名為PD-L1陰性，1名為陽性，2名PD-L1表達狀態(tài)無法評估。最短隨訪時間為26.7周。
結果顯示，低劑量阿帕替尼與PD-L1單抗聯(lián)合治療后顯示出明顯的抗癌活性：5名患者部分緩解，3名患者病情穩(wěn)定?？陀^緩解率和疾病控制率分別為55.6%和88.9%。
所有研究患者都發(fā)生了至少一例治療相關不良事件，但大部分不良事件為輕、中度，沒有患者因不良事件停藥。在研究數據鎖定時，4名患者仍在接受治療，2名患者死亡，其中一名死于疾病進展，另一名原因不明。
免疫治療尤其是PD-1/PD-L1單抗的出現為晚期NSCLC患者帶來了巨大福音，該療法面臨的挑戰(zhàn)相信也將逐步被克服。該研究的IB期試驗已經完成，相信接下來的II、III期試驗和走向臨床都不會太遙遠，隨著研究人員的深入研究，延長更多晚期肺癌患者生存期的路途將充滿光明和希望。
參考來源：
Sha Zhao, et al. Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer. Cancer Immunology Research(2019), 10.1158/2326-6066.CIR-17-0640.
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