作為新型的第二代抗體，雙特異性抗體是擁有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，可以同時(shí)與靶細(xì)胞和功能細(xì)胞相互作用，增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。據(jù)報(bào)道，雙特異性抗體殺傷腫瘤效果是普通抗體的 100-1000 倍，用藥劑量可降為普通抗體的1 /2000，在藥效和價(jià)格上比一般抗體更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
這種新興的治療方案在腫瘤治療中顯示出巨大潛力，有望成為腫瘤免疫治療的下一個(gè)風(fēng)口。
已上市雙抗銷(xiāo)售表現(xiàn)
近年來(lái)，羅氏、強(qiáng)生、安進(jìn)、輝瑞、武田等跨國(guó)制藥企業(yè)紛紛投入巨資，不斷加碼雙特異性抗體領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)布局。目前，全球已批準(zhǔn)上市的雙特異性抗體藥物有3個(gè)，分別是Trion制藥的Catumaxomab、安進(jìn)的Blinatumomab及羅氏的Emicizumab。
2009 年，全球首個(gè)雙特異性抗體藥物Removab獲得EMA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效或不可行的因EpCAM陽(yáng)性腫瘤所致的惡性腹水，安進(jìn)的Blincyto和羅氏的Hemlibra分別于2014年、2017年獲得FDA 批準(zhǔn) 上市。
前兩款藥物上市之后的銷(xiāo)售情表現(xiàn)并不理想。Removab 在 2012 年的銷(xiāo)售額僅為450 萬(wàn)美元，并于2014 年起暫停在歐洲市場(chǎng)銷(xiāo)售；安進(jìn)Blincyto 在2016年的銷(xiāo)售額為1.15 億美元，低于市場(chǎng)預(yù)期。不過(guò)，羅氏Hemlibra一改前兩款藥物的銷(xiāo)售頹勢(shì)，在2018年即上市第二年的銷(xiāo)售額約為2.24億美元，令業(yè)界看好。
國(guó)內(nèi)雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)
鑒于兩種抗體多樣化的結(jié)合方式，目前出現(xiàn)了多個(gè)不同的雙抗合成技術(shù)平臺(tái)。這些技術(shù)平臺(tái)擬重點(diǎn)解決的問(wèn)題包括了錯(cuò)配問(wèn)題、蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、產(chǎn)品后期的純化及如何平衡兩個(gè)抗體的表達(dá)量等。
目前，公認(rèn)比較有潛力的平臺(tái)包括 BiTE、CrossMAB、Triomab 等。國(guó)內(nèi)雙抗技術(shù)跟進(jìn)較快，并涌現(xiàn)出了一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的雙抗技術(shù)平臺(tái)，如友芝友的 Ybody、健能隆的 iTAB、康寧杰瑞的CRIB及岸邁生物的FIT-Ig平臺(tái)技術(shù)；信達(dá)生物則通過(guò)對(duì)外合作的方式，獲得雙抗的平臺(tái)技術(shù)等。
進(jìn)入臨床的在研國(guó)產(chǎn)雙抗品種掃描
可以預(yù)見(jiàn)，隨著高投入的大力加碼及平臺(tái)技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來(lái)雙特異性抗體將迎來(lái)發(fā)展的黃金時(shí)期，不斷上市的產(chǎn)品和持續(xù)驗(yàn)證的臨床效果將持續(xù)吸引產(chǎn)業(yè)界和投資界的關(guān)注。
目前，我國(guó)本土制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)的多個(gè)雙抗在研品種已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，代表性的企業(yè)包括武漢友芝友、康寧杰瑞、上海健能隆等。
武漢友芝友EpCAM和CD3雙特異性抗體M701及HER2 /CD3 雙特異性抗體M802
基于非對(duì)稱結(jié)構(gòu)抗體平臺(tái)YBODY開(kāi)發(fā)雙特異性抗體，武漢友芝友EpCAM和CD3雙特異性抗體M701及HER2 /CD3 雙特異性抗體M802兩款在研雙抗產(chǎn)品均進(jìn)入臨床階段。其中，M701適應(yīng)癥為惡性腹水，M802的適應(yīng)癥包括了Her2表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌和胃癌。
恒瑞醫(yī)藥PD-L1/TGFβ抗體融合蛋白SHR-1701
恒瑞醫(yī)藥在研雙特異性抗體SHR-1701靶向于PD-L1和TGFβ兩個(gè)靶點(diǎn)，處于Ⅰ期臨床，擬用于晚期惡性實(shí)體瘤或前列腺癌患者的治療，這是首家進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)PD-L1/TGFβ雙特異性抗體。默克在研同類雙特異性抗體M7824進(jìn)度領(lǐng)先于恒瑞的SHR-1701，目前在國(guó)外處于Ⅱ期臨床階段。今年2月初，默克M7824在國(guó)內(nèi)用于非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得批準(zhǔn)。
康寧杰瑞HER2雙特異性抗體KN026及PD-L1-CTLA-4雙特異性抗體KN046
基于自主開(kāi)發(fā)的異二聚體平臺(tái)（CRIB）技術(shù)，康寧杰瑞HER2雙特異性抗體及PD-L1-CTLA-4雙特異性抗體KN046兩款在研雙抗產(chǎn)品均進(jìn)入臨床階段。其中，KN026國(guó)內(nèi)臨床已經(jīng)啟動(dòng)，適應(yīng)癥為HRE2陽(yáng)性腫瘤患者，并于2018年10月獲得了FDA頒發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)批件；KN046在澳大利亞和中國(guó)均已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤。
中山康方PD-1/CTLA4雙特異性抗體AK104
中山康方PD-1/CTLA4雙特異性抗體AK104已于2017年9月在澳洲啟動(dòng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)于2018年啟動(dòng)，擬用于晚期實(shí)體瘤和晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療。
岸邁生物EGFR/c-MET雙特異性抗體EMB01
岸邁生物基于FIT-Ig雙特異性抗體平臺(tái)自主研發(fā)的EGFR/c-MET雙特異性抗體EMB01已分別獲得美國(guó)FDA和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，開(kāi)始開(kāi)展臨床Ⅰ/Ⅱ期的臨床研究，擬針對(duì)多種實(shí)體瘤適應(yīng)癥，這是首個(gè)國(guó)產(chǎn)EGFR/c-MET雙特異性抗體。
信達(dá)生物VEGF/補(bǔ)體雙特異性抗體IBI302及IgG1雙特異性抗體IBI-318
信達(dá)生物與岸邁生物、禮來(lái)達(dá)成合作協(xié)議，獲得了岸邁生物的FIT-Ig平臺(tái)技術(shù)的全球權(quán)益。
目前，兩款在研雙抗產(chǎn)品處于臨床階段：VEGF/補(bǔ)體雙特異性抗體IBI302通過(guò)同時(shí)阻斷疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的兩個(gè)靶點(diǎn)，可用于多種眼底黃斑疾病和實(shí)體瘤的治療；PD-1/腫瘤相關(guān)抗原雙特異性抗體IBI-318擬用于針對(duì)血液腫瘤或晚期實(shí)體瘤患者的治療。
上海健能隆CD19/CD3雙特異性抗體A-319及EpCAM/ CD3 雙特異性抗體A-337
基于i-TabTM免疫雙抗體技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)，健能隆CD19/CD3雙特異性抗體A-319及EpCAM/ CD3 雙特異性抗體A-337兩款在研雙抗產(chǎn)品均已進(jìn)入臨床階段。
其中，A-319擬用于B細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤的治療，目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)采用雙抗體技術(shù)針對(duì)相同適應(yīng)癥的同類產(chǎn)品上市銷(xiāo)售；A-337 主要針對(duì)多種EpCAM表達(dá)的惡性實(shí)體瘤，如結(jié)直腸癌、肺癌、宮頸癌、胃癌、前列腺癌等。根據(jù) A-337 澳大利亞Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，正在同步向FDA 和 CFDA 提交臨床Ⅱ期臨床研究申請(qǐng)。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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