2019年1月，F(xiàn)DA藥品審批與研究中心（CDER）發(fā)布了年度報告《創(chuàng)新推進健康：2018年新藥審批報告》（以下簡稱《報告》）?！秷蟾妗分赋?，2018年是創(chuàng)新、進步的又一個強勁的年份，在這一年中，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了59種新藥，7種生物類似藥。這些藥物涵蓋了罕見疾病、傳染性疾病、神經(jīng)類疾病、心肺和循環(huán)系統(tǒng)類疾病、女性健康相關(guān)疾病以及癌癥和血液疾病。為有需求的患者帶來安全、有效的創(chuàng)新療法，這是FDA批準(zhǔn)的宗旨。

       2009-2018年FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)量（圖片來自FDA官網(wǎng)）

       備受FDA關(guān)注的腫瘤藥物

       腫瘤，由于其種類眾多、致病原因不一、復(fù)發(fā)率高，長久以來被認為是無法治愈的疾病。且腫瘤藥物大多副作用大，對不同個體的療效差異也大。近年來，F(xiàn)DA 對腫瘤藥物的批準(zhǔn)呈穩(wěn)步上升趨勢。在2018年FDA發(fā)布的《報告》中，動脈新醫(yī)藥（微信號：biobeat1）發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的腫瘤新藥有16種，占比27.12%；

       此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了19個首創(chuàng)新藥，其中腫瘤新藥有4種，占比21%；批準(zhǔn)罕見病藥物34種，其中腫瘤藥物有13種，占比38.2%；獲突破性療法認定藥物14種，其中腫瘤藥物有4種，占比28.5%；獲快速通道藥物24種，其中腫瘤藥物有6種，占比25%；獲優(yōu)先審評藥物43種，其中腫瘤藥物有13種，占比30.2%；獲加速審評藥物4種，其中腫瘤藥物3種，占比75%。

       腫瘤藥物獲FDA相關(guān)認定占比圖

       從這些數(shù)據(jù)我們看出，獲得眾多FDA相關(guān)認定的腫瘤藥物顯然是FDA關(guān)注的重點所在。且《報告》中還重點介紹了今年生物類似物的審批情況，隨著生物制品專利和專營權(quán)在美國到期，F(xiàn)DA將預(yù)期收到更多的生物類似藥申請。在2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的腫瘤生物類似藥有3種，占比42.86%，這另一方面體現(xiàn)了FDA對腫瘤藥物的關(guān)注。因此，動脈新醫(yī)藥（微信號：biobeat1）收集整理了這19種腫瘤藥物的信息特點，旨在從2018年FDA的審批中，探索上市腫瘤藥物的特點和規(guī)律。

       在批準(zhǔn)的16種腫瘤新藥中，我們發(fā)現(xiàn)了兩項值得注意的批準(zhǔn)：

       1、FDA批準(zhǔn)了基于新型終點MFS（無轉(zhuǎn)移生存期終點）的第一個藥Erleada。

       2、FDA批準(zhǔn)了第二個基于腫瘤特征，而不是其體內(nèi)起源部位的“廣譜”腫瘤藥物Vitrakvi。

       Erleada的獲批是使用新型終點加速重要治療藥物進入市場的一個例子。而繼Keytruda獲批之后，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)了基于腫瘤特征，而不是其體內(nèi)起源位部位的腫瘤藥物Vitrakvi。基于這兩項批準(zhǔn)的新型終點或藥物特征是否能應(yīng)用于國內(nèi)的創(chuàng)新藥審評，還有待考察。

       2018年FDA批準(zhǔn)的腫瘤新藥

       Asparlas（培戈卡門冬酶-MKNL），一種長效天冬酰胺特異性酶，L-天冬酰胺是某些腫瘤細胞（包括白血病細胞）賴以生存和繁殖的一種必需氨基酸，通過水解耗竭血漿中的L-天冬酰胺，最終使腫瘤細胞的生長和增殖受到抑制，從而選擇性地殺傷白血病細胞，導(dǎo)致細胞死亡。但正常組織細胞自身具有合成L-天冬酰胺的能力，因此不會受到藥物影響。

       Braftovi（恩考芬尼），一種激酶抑制劑，抑制表達BRAFV600 E、D和K基因突變的腫瘤細胞系的體外生長。與Birimetinib聯(lián)合用于治療患有BRAFV600E或V600K基因突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，該口服聯(lián)合療法已獲FDA批準(zhǔn)。

       Copiktra（度維禮司），該藥物是磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的口服抑制劑，也是首個獲批的PI3K-delta和PI3K-gamma雙重抑制劑。FDA批準(zhǔn)其用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者，還授權(quán)Copiktra（duvelisib）加速審批用于在經(jīng)過至少兩次治療后復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）的成人患者。

       Daurismo（格拉德吉），目前第一種、也是唯一獲得FDA批準(zhǔn)治療AML（急性髓性白血?。┗颊叩腍edgehog信號通路抑制劑。該藥物可與低劑量阿糖胞苷（LDAC）化療聯(lián)用，治療新確診的75歲及以上、或由于合并癥而無法使用高強度誘導(dǎo)化療的急性髓系白血?。ˋML）患者。

       Elzonris，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其用于治療BPDCN（漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤患者），BPDCN是一種侵襲性強的罕見骨髓和血液疾病。Elzonris通過靶向IL-3Rα（CD123）——一種在BPDCN細胞和多種其它血癌細胞上高度表達的蛋白，抑制蛋白合成，從而引發(fā)靶標(biāo)細胞的細胞凋亡。在此批準(zhǔn)之前，沒有FDA批準(zhǔn)的治療藥物。

       Erleada（阿帕他胺），第二代高選擇性雄激素受體（AR）拮抗劑，與雄激素受體的親和力是第一代AR拮抗劑的5倍以上，用于非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的治療。該藥物是首個憑借MFS（無轉(zhuǎn)移生存期）的臨床終點獲批上市的腫瘤新藥。所謂MFS，是指從非轉(zhuǎn)移性腫瘤患者從開始治療到腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至身體其他器官或死亡的時間。

       Libtayo，該藥物通過阻斷細胞通路PD-1（在人體免疫細胞及某些癌細胞發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)），幫助人體免疫系統(tǒng)識別、消除癌細胞。FDA已批準(zhǔn)其用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）或局部晚期CSCC患者。這些患者不適合治愈性手術(shù)或治療性放射治療。這是FDA首次批準(zhǔn)用于晚期CSCC的藥物。

       Lorbrena（洛拉替尼），一種ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），用于治療患有ALK+非小細胞肺癌（NSCLC）的肺癌患者，具體為：（1）接受第一代ALK抑制劑Xalkori（Crizotinib，克唑替尼）及至少一種其他ALK抑制劑治療轉(zhuǎn)移性疾病后病情有進展的患者；（2）接受第二代ALK抑制劑Alectinib（Alecensa，諾華制藥）或Certinib（Zykadia，羅氏制藥）一線治療轉(zhuǎn)移性疾病后病情有進展的患者。Lorlatinib為克服先前批準(zhǔn)的TKI藥物的耐藥性提供了新選擇。

       Lumoxiti （帕西妥莫單抗），一種靶向CD22的細胞毒素，也是用于毛細胞白血病患者的首個藥物，用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性毛細胞性白血病（HCL）的成年患者。HCL是一種罕見的、生長緩慢的血液癌癥。FDA 為這款藥物的上市申請授予了快速通道審評、孤兒藥認定、優(yōu)先審評資格。

       Lutathera（奧索瑞肽镥），一種Lu-177標(biāo)記的生長抑素類似物，屬于新興的肽受體**核素療法（PRRT）的一種，通過與一種稱為生長激素抑制素受體的細胞結(jié)合而起作用。該生長抑素受體可能存在于某些腫瘤上，在與受體結(jié)合之后，藥物進入細胞，釋放輻射來損傷腫瘤細胞。該藥物用于治療一種稱為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NETS) 的影響胰 腺或胃腸道的癌癥。這是首次批準(zhǔn)**藥物、或稱為放射藥物用于治療GEP-NETS。在美國和歐盟，Lutathera均被授予孤兒藥地位。

       Mektovi(貝美替尼），該藥物是口服和選擇性的 MEK1/2 抑制劑，與Encorafenib聯(lián)合用于患有BRAFV600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者已獲FDA批準(zhǔn)。

       Talzenna（甲苯磺他拉唑帕利），該藥物是輝瑞公司研發(fā)的PARP抑制劑。這是迄今為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第4款PARP抑制劑，通過阻斷PARP酶的活性，并將PARP酶束縛在DNA損傷位點，導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡。FDA批準(zhǔn)其用于治療攜帶生殖系BRCA突變、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       Tibsovo（艾伏尼布），該藥物是一款同類首創(chuàng)的、具有選擇性的、針對IDH1基因突變癌癥的強效口服靶向抑制劑，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療有特定“IDH1”基因突變的、患有復(fù)發(fā)或難治性急性髓性白血?。ˋML）的成人患者。

       Xospata（富馬酸吉瑞替尼），F(xiàn)DA批準(zhǔn)的針對“FLT3”突變的、用于復(fù)發(fā)性或難治性AML的首個也是唯一一個FLT3靶向制劑。此前，F(xiàn)DA已授予Xospata孤兒藥資格和快速通道資格。

       Vitrakvi （拉羅替尼），一種強效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶（TRKs）抑制劑，旨在直接靶向TRK（包括TRKB、TRKB、和TRKC），阻斷TRK融合進而促進腫瘤生長的信號通路。FDA已批準(zhǔn)其用于攜帶NTRK基因融合的、患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。這是FDA首次批準(zhǔn)基于常見生物標(biāo)志物的癌癥治療，而不是腫瘤起源的身體部位。Vitrakvi是第二個FDA批準(zhǔn)的基于腫瘤特征，而不是其體內(nèi)起源部位的治療癌癥的藥物。第一個此類腫瘤藥物是2017年FDA批準(zhǔn)的治療具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)的的腫瘤患者藥物Keytruda（帕博麗珠單抗）。

       Vizimpro（達克替尼），該藥物是輝瑞研發(fā)的一種口服、每日一次、不可逆、泛-人類表皮生長因子受體（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），用于表皮生長因子受體（EGFR）第19號外顯子缺失、或者21號外顯子L858R置換突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。

       2018年FDA批準(zhǔn)的腫瘤生物類似藥

       Azedra（碘[131I]芐胍），用于治療已擴散到原始腫瘤部位以外、需要進行全身抗癌治療且無法通過手術(shù)切除的罕見腎上腺腫瘤——嗜鉻細胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤。獲批的治療年齡為12歲及以上的成人和青少年，這是FDA批準(zhǔn)的第一種用于此適應(yīng)癥的藥物。此前，F(xiàn)DA授予了該藥物快速審評通道、突破性療法、優(yōu)先審查和孤兒藥認定。

       Truxima（利妥昔單抗-ABBS），該藥物是利妥昔單抗（Rituxan）的第一個生物類似藥，用于治療成人CD20陽性、B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

       Herzuma（曲妥珠單抗-PKRB），即曲妥珠單抗（Trastuzumab）生物仿制藥，是Celltrion和梯瓦（TEVA）在美國獲批的第二款生物仿制藥，用于輔助治療HER2過表達淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性（ER/PR陰性或具有一個高危特征）乳腺癌，以及一線或多線治療HER2過表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌。FDA在2017年批準(zhǔn)了第一個曲妥珠單抗生物仿制藥Ogivri ( trastuzumab-dkst )。

       基于這19項腫瘤藥物批準(zhǔn)，我們發(fā)現(xiàn)以下的特點：

       1、美國輝瑞可謂是2018年新藥獲批上市的贏家，有4種新藥獲批上市。分別為Daurismo（白血病藥物）、Lorbrena（非小細胞肺癌藥物）、Talzenna（乳腺癌藥物）、Vizimpro（轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌藥物）。繼輝瑞2018年的“重磅炸 彈”藥物，乳腺癌新藥Ibrance（2018年銷售額41.18億美元）、腎細胞癌藥物（2018年銷售額10.49億美元）之后，2018年獲批的4種新藥能否在2019年帶來新的業(yè)績增長點，仍值得我們關(guān)注。

       2、除2016年FDA僅通過了3種腫瘤新藥之外，從2014年起FDA通過腫瘤新藥數(shù)量呈穩(wěn)步上升趨勢；2018年FDA通過的16種腫瘤新藥中，治療實體瘤新藥有9種，占比56.25%，非實體瘤藥物7種，占比43.75%，基本持平；2014年-2018年FDA通過的腫瘤藥物分類占比圖顯示，近年來FDA對腫瘤藥物的審批越來越關(guān)注非實體瘤領(lǐng)域。

       3、獲批的16種腫瘤新藥中，有13種同時獲孤兒藥和罕見病藥物認定、4種為首創(chuàng)新藥（First-in-class）、6種獲快速通道認定、4種獲優(yōu)先審評通道認定、3種獲加速審評以及4種獲突破性療法認定。此外，獲批的腫瘤新藥全部都具有biomarker（生物標(biāo)志物）。

       4、基于單臂試驗獲批的腫瘤新藥有6種，占FDA批準(zhǔn)腫瘤藥物（包括新藥16種和生物類似藥3種）比例為31.6%；基于臨床Ⅱ期獲批的有7種，占比36.8%；基于臨床Ⅲ期獲批的有8種，占比42.1%；基于臨床Ⅰ期獲批的有1種，占比5.3%；基于新型終點MFS獲批的新藥1種，占比5.3%；基于等效臨床表現(xiàn)評價獲批的生物類似藥有兩種，占比10.6%。

       從2018年FDA對腫瘤藥物的批準(zhǔn)情況我們可以看出，F(xiàn)DA關(guān)注腫瘤藥物的審評，除了注重藥物的安全性和有效性，也注重通過開發(fā)更高效、更具創(chuàng)新性的方法來評估藥物。為推動創(chuàng)新腫瘤藥物加速上市，F(xiàn)DA將整體采用加快開發(fā)和審評的方法。比如，2018年獲批的16種腫瘤新藥中，至少有1種加快批準(zhǔn)方法的藥物有13種；FDA基于新型終點MFS批準(zhǔn)了強生的前列腺癌藥物阿帕他胺（Erleada），事實上，該項批準(zhǔn)是基于Ⅲ期臨床試驗，未來新型終點能否應(yīng)用于其他藥物的快速審批，仍值得我們深究。

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