在眾多藥物分子中，有一類特別的分子，他們具有丙烯酰官能團(tuán)，其作用特點(diǎn)是通過(guò)michael加成反應(yīng)與目標(biāo)蛋白形成共價(jià)鍵。曾經(jīng)，由于副作用較大，這一類分子并不被藥物開(kāi)發(fā)業(yè)內(nèi)認(rèn)可。但近年來(lái)，隨著靶向治療技術(shù)的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)可以尋找副作用和療效之間的平衡點(diǎn)，從而更好的利用這一類藥物分子。其中，開(kāi)發(fā)成功的兩個(gè)典型例子就是已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市的阿法替尼（afatinib）和依魯替尼（ibrutinib），如圖一所示，這兩個(gè)藥物分子都具有丙烯?；?/a>。
圖一 阿法替尼（afatinib）和依魯替尼（ibrutinib）結(jié)構(gòu)式
吉非替尼（gefitinb）是第一代表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑，主要用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。由于使用中逐漸出現(xiàn)的耐藥性問(wèn)題，目前，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出第四代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），成功使患者的生存率得到提升。但在肺癌的治療過(guò)程中，有近50%的患者會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，目前尚未有藥物可以成功解決這一問(wèn)題。其主要的挑戰(zhàn)在于藥物難以透過(guò)血腦屏障。阿斯利康開(kāi)發(fā)的AZD3759在一定程度上可以克服這一挑戰(zhàn)，但也尚處于臨床I期階段。
水溶性差和親脂性高是阻礙藥物吸收的主要影響因素，會(huì)增加藥物的肝微粒體清除，以及增加藥物的毒、副作用。因此，在不影響藥物療效的前體下提高化合物的細(xì)胞通透性和溶解度也是藥物開(kāi)發(fā)中的一大挑戰(zhàn)。一般地，研究人員會(huì)通過(guò)在分子中引入甲基、苯基、哌嗪、嗎啉、糖和氨基酸等官能團(tuán)來(lái)優(yōu)化藥物分子溶解性及滲透性。
Log P是評(píng)價(jià)分子親酯性的重要參數(shù)。一般地，潛在的藥物分子，其cLog P應(yīng)在0-5之間。當(dāng)這個(gè)值大于5時(shí)，則難以穿透細(xì)胞膜，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)較差。理想可以透過(guò)血腦屏障的候選藥物分子cLog P為2-3（現(xiàn)有血腦屏障穿透性藥物的cLog P在2左右）。但現(xiàn)有大多數(shù)藥物分子（超過(guò)50%）的cLog P在4.25以上，也就是說(shuō)，如果要讓這些藥物成功透過(guò)血腦屏障，就要降低這些藥物分子的cLog P。目前，一般通過(guò)在這些分子上引入堿性基團(tuán)來(lái)降低這些藥物cLog P，但這種方法往往會(huì)增加藥物分子的氫鍵作用，這不利于透過(guò)血腦屏障。
一般來(lái)說(shuō)，研究人員需要平衡考量分子活性與親酯性才能找到具有合理療效和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的候選藥物分子。阿法替尼（afatinib）與EGFR酶的相互作用已有報(bào)道，阿法替尼（afatinib）6位的丙烯?；鶗?huì)與EGFR酶的cys797形成共價(jià)鍵。用甲基取代4位的氫原子，藥物分子的活性會(huì)降低，因此認(rèn)為，4位的N-H基團(tuán)會(huì)與EGFR酶的活性位點(diǎn)形成氫鍵。
在新的研究中，研究人員選擇了EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinb）和AZD3759（2）作為先導(dǎo)化合物，因?yàn)檫@兩個(gè)分子與相應(yīng)活性位點(diǎn)的相互作用研究已經(jīng)相對(duì)成熟。如圖二所示，研究人員在4-苯胺喹唑啉上引入丙烯酰基，以此研究吉非替尼（gefitinb）和AZD3759兩個(gè)化合物的丙烯酰胺衍生物的相應(yīng)性質(zhì)。基于之前的研究，研究人員推斷4-苯胺喹唑啉上4位上的丙烯酰基并不會(huì)與EGFR酶形成共價(jià)鍵，因?yàn)閺慕Y(jié)合上來(lái)看，丙烯?；cEGFR酶的cys797殘疾距離較遠(yuǎn)，但研究人員認(rèn)為這或許可以為先導(dǎo)化合物提供更好的物理化學(xué)性質(zhì)（溶解性、親酯性等）。
圖二 新型EGFR抑制劑的設(shè)計(jì)
由此，研究人員根據(jù)圖三所示路線合成了6a-6l，7等丙烯酰胺衍生物。
圖三 丙烯酰胺衍生物的合成
隨后，研究人員對(duì)這些化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究（EGFR酶動(dòng)力學(xué)分析）（表一）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 丙烯酰修飾的衍生物對(duì)EGFR的體外酶抑制活性均不及未修飾先導(dǎo)化合物，例如1與6a，5f與6f，5g與6g，2與7。
表一 構(gòu)效關(guān)系研究
但讓研究人員感到意外的是，這些化合物針對(duì)A549細(xì)胞的體外細(xì)胞抑制活性分析卻表現(xiàn)出了完全相反的活性（表二）。包括1與6a，5f與6f，5g與6g，2與7的細(xì)胞抑制活性，均與酶活測(cè)試結(jié)果相反。
表二 體外細(xì)胞抑制活性分析（A549細(xì)胞）
研究人員推斷，造成酶活測(cè)試結(jié)果與體外細(xì)胞抑制活性分析相反的原因在于丙烯?；纳屏诉@些分子的理化性質(zhì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)，丙烯?；揎椇螅肿拥姆€(wěn)定性提高，親酯性下降，以及半衰期得到延長(zhǎng)。
圖四 理化性質(zhì)分析
總的來(lái)說(shuō)，新的研究證實(shí)了丙烯?；?/a>修飾在藥物研發(fā)中新的重要應(yīng)用方向，即用于改善先導(dǎo)分子的理化性質(zhì)，以此取得更好的藥動(dòng)藥效學(xué)數(shù)據(jù)。這一研究對(duì)后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)具有較大的指導(dǎo)意義。
參考來(lái)源：
Kuen-Da Wu等，Acrylamide Functional Group Incorporation Improves Drug-like Properties: An Example with EGFR Inhibitors，ACS Med. Chem. Lett， 2018
筆者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
