2018年11月14日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了吉利德的丙酚替諾福韋片(英文簡稱TAF，商品名韋立德)上市，該產(chǎn)品是目前國內(nèi)最新的抗乙肝病毒治療藥物。在我國對抗乙肝病毒新藥引進(jìn)、研發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用有了長足邁進(jìn)以及抗乙肝病毒 藥物仿制藥一致性評價(jià)碩果累累形勢下，抗乙肝病毒市場將掀開嶄新的一頁。截至目前，《EASL乙型肝炎診療指南》中的6個(gè)抗乙肝病毒 藥物已全部進(jìn)入中國臨床使用，這推動(dòng)著國內(nèi)乙肝治療市場的不斷洗牌。

       根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新資料顯示，全球肝炎病毒攜帶者和肝炎患者總數(shù)為20億人，其中慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者已達(dá)到了5億人，約占世界總?cè)丝诘?/12。龐大的數(shù)據(jù)表明，肝炎已成為全球矚目的重要公共衛(wèi)生問題之一。

       最新發(fā)布的《EASL乙型肝炎診療指南》(2017版)推薦抗乙肝病毒首選丙酚替諾福韋(TAF)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和恩替卡韋(ETV)的單藥治療，明確了核苷酸類抗病毒 藥物在乙肝治療中的地位。同時(shí)該指南明確，不建議使用拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)和替比夫定(TBV)的臨床使用。

       抗肝炎病毒 藥物中流砥柱

       肝炎包括病**肝炎及非病**肝炎兩種類型，非病**肝病主要包括酒精性肝炎、脂肪性肝炎以及藥物、**物質(zhì)和代謝綜合癥引起的特異性肝病;病**肝炎主要指由甲、乙、丙、丁、戊等五種分型病毒感染引起的肝病，其中乙型和丙型肝炎病毒感染是導(dǎo)致慢性肝病、肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌的重要因素。

       國內(nèi)肝炎化學(xué)藥物治療市場主要由抗肝炎病毒類、保肝護(hù)肝類、免疫增強(qiáng)調(diào)節(jié)類等3大板塊構(gòu)成，其中免疫增強(qiáng)調(diào)節(jié)類包括了干擾素類、肝炎類**及乙肝免疫球蛋白等。

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)抗乙肝病毒 藥物總體市場已達(dá)到150億元規(guī)模，其中在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院(簡稱中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu))終端抗乙肝病毒(HBV)藥物銷售額已超過125億元，從各品種市場份額看，恩替卡韋占據(jù)了67.25%，阿德福韋酯占據(jù)了11.97%，拉米夫定占據(jù)了9.36%，替比夫定占據(jù)了6.47%，替諾福韋二吡呋酯占據(jù)了4.96%。

       恩替卡韋領(lǐng)軍HBV市場

       恩替卡韋是美國百時(shí)美施貴寶(BMS)研發(fā)的鳥嘌呤核苷類似物口服用藥，于2005年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名Baraclude。在第20屆亞太肝病學(xué)術(shù)年會(huì)上，恩替卡韋被認(rèn)為是對阿德福韋療效不佳的替代性藥物，給慢性乙肝患者帶來了新的治療信心，這客觀上推動(dòng)了恩替卡韋市場的攀升。盡管恩替卡韋原研藥的專利已到期，但原研廠家BMS的Baraclude在2017年的全球市場仍達(dá)到了10.52億美元。

       2005年11月，上海施貴寶的恩替卡韋片獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)口。隨著臨床使用的推進(jìn)，恩替卡韋片已成為乙肝首選用藥，于2009年取代了阿德福韋榜首的地位。2009年后，國產(chǎn)恩替卡韋陸續(xù)研發(fā)成功上市，目前已有海南中和藥業(yè)、南京正大天晴藥業(yè)、蘇州東瑞制藥、江西青峰藥業(yè)、福建廣生堂藥業(yè)、四川海思科制藥、山東魯抗醫(yī)藥、安徽貝克生物制藥和湖南千金協(xié)力藥業(yè)等9家藥企的恩替卡韋制劑獲批上市。

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端恩替卡韋用藥金額為84.25億元，同比上一年增長了8.59%。其中上海施貴寶的原研藥博路定占據(jù)了34.46%，國內(nèi)生產(chǎn)的仿制藥占據(jù)了65.54%。恩替卡韋品牌TOP3分別是正大天晴藥業(yè)集團(tuán)的潤眾、上海施貴寶的博路定、江西青峰藥業(yè)的維力青。

       近五年來，中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端原研藥博路定的市場份額已從2013年的54.29%下降到2017年34.46%，正大天晴藥業(yè)的潤眾從2013年的40.61%增長到2017年47.29%，江西青峰藥業(yè)的維力青從2013年的1.88%增長到2017年5.57%。國內(nèi)恩替卡韋總體市場已達(dá)到了102.22億元，其中恩替卡韋分散片占據(jù)了58.59%，恩替卡韋常釋片占據(jù)34.46%，恩替卡韋膠囊占據(jù)6.95%。

       恩替卡韋仿制藥一致性評價(jià)碩果累累

       恩替卡韋分散片在國內(nèi)市場的領(lǐng)軍企業(yè)為正大天晴藥業(yè)集團(tuán)、江西青峰藥業(yè)，目前這兩家企業(yè)的產(chǎn)品均已通過了一致性評價(jià)。南京正大天晴制藥的恩替卡韋膠囊(0.5mg)也通過了一致性評價(jià)，目前已被收錄進(jìn)《中國上市藥品目錄集》，四川海思科、蘇州東瑞制藥、安徽貝克生物制藥等企業(yè)產(chǎn)品也陸續(xù)通過一致性評價(jià)。

       11月23日，四川海思科收到國家藥監(jiān)局核發(fā)的恩替卡韋膠囊的《藥品補(bǔ)充申請批件》，該產(chǎn)品通過仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià);11月27日，蘇州東瑞制藥的恩替卡韋分散片通過一致性評價(jià)。成為該品種第三家通過一致性評價(jià)的企業(yè);12月4日，安徽貝克生物制藥在官網(wǎng)發(fā)布消息稱，公司恩替卡韋分散片通過一致性評價(jià)，成為該品種第四家通過一致性評價(jià)的企業(yè)。

       替諾福韋酯增長近30%，3家企業(yè)通過一致性評價(jià)

       富馬酸替諾福韋二吡呋酯是美國吉利德公司開發(fā)上市的新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，簡稱替諾福韋酯(TDF)，2001年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于抗HIV治療，2008年先后被歐盟和美國FDA批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎，商品名Viread。替諾福韋酯以顯著降低對拉米夫定和阿德福韋酯耐藥患者血液中的HBV-DNA的優(yōu)勢帶動(dòng)了市場，年銷售額達(dá)到22.2億美元。

       替諾福韋酯活性成分為替諾福韋雙磷酸鹽，可直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，干擾乙肝病毒的復(fù)制，從而達(dá)到治療作用。該產(chǎn)品具有明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗病毒優(yōu)勢和低耐藥性，是WHO指南推薦應(yīng)用強(qiáng)效抗乙肝病毒 藥物。

       2008年6月18日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了300mg規(guī)格的替諾福韋酯片用于抗HIV治療，商品名韋瑞德(Viread);2009年11月，吉利德與葛蘭素史克(GSK)攜手，由GSK負(fù)責(zé)替諾福韋酯抗乙肝領(lǐng)域在中國、日本和沙特阿拉伯市場的注冊和推廣，2015年4月29日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)GSK的韋瑞德在中國上市，用于治療慢性乙肝。

       2016年11月，成都倍特的替諾福韋酯經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于抗HIV治療，為替諾福韋酯在國內(nèi)首個(gè)仿制藥。2017年12月5日，正大天晴率先按照“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)”標(biāo)準(zhǔn)完成替諾福韋生物等效性研究，獲國家藥監(jiān)局藥品注冊批件，用于治療慢性乙肝，為國內(nèi)首個(gè)通過一致性評價(jià)的品種。

       2017年12月29日，成都倍特藥業(yè)申報(bào)的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(商品名倍信)通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)，收錄進(jìn)《中國上市藥品目錄集》。2018年2月14日，齊魯制藥的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(商品名納信得)通過仿制藥一致性評價(jià)，現(xiàn)已形成一家進(jìn)口和三家仿制的競爭格局。

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端替諾福韋酯用藥市場為6.22億元，其中重點(diǎn)城市公立樣本醫(yī)院金額1.31億元，同比上一年增長29.30%。GSK的韋瑞德占據(jù)97.40%，成都倍特藥業(yè)占2.59%，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)占0.01%。

       拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定成昨日黃花

       隨著拉米夫定耐藥性問題日益凸顯，阿德福韋酯耐藥率雖然相對較低，但抗病毒作用弱，替比夫定在耐藥和抗病毒作用方面均無明顯優(yōu)勢，干擾素市場表現(xiàn)逐年下滑的態(tài)勢。

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端阿德福韋酯、拉米夫定和替比夫定銷售市場分別為14.99億元、11.72億元和8.10億元。在2017年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院，阿德福韋酯、拉米夫定和替比夫定分別下滑了35.89%、31.46%和15.65%，預(yù)測2018年這三個(gè)藥物將呈現(xiàn)出持續(xù)下滑的態(tài)勢。

       2017版《EASL乙型肝炎診療指南》對使用核苷酸類藥物的推薦意見更清晰，對聚乙二醇干擾素療程及提前停藥標(biāo)準(zhǔn)推薦意見更明確，導(dǎo)致干擾素類藥物在乙肝治療市場逐年下滑，2017年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立樣本醫(yī)院干擾素市場同比上一年下滑了25.99%，僅為3.62億元，比2014年的6.74億元的峰值下降了近50%。TOP5品種是重組人干擾素α-2b、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、重組人干擾素α-1b、重組人干擾素α-2a，基本呈現(xiàn)全面下滑的態(tài)勢。

       丙酚替諾福韋殺出，山雨欲來風(fēng)滿樓

       丙酚替諾福韋(Tenofovir Alafenamide，TAF)是最新版歐洲肝 臟研究學(xué)會(huì)(EASL)指南和美國肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)指南推薦的初治慢性乙型肝炎的一線用藥，屬于第二代替諾福韋。2016年11月10日，美國FDA批準(zhǔn)吉利德公司25mg規(guī)格的丙酚替諾福韋(商品名Vemlidy)上市，該產(chǎn)品每日服用一次，用于治療伴有代償性肝病的成人慢性乙肝病毒感染患者，是近十年內(nèi)首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝的藥物。

       2016年12月，日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部(MHLW)批準(zhǔn)TAF用于慢性乙型肝炎患者;2017年1月，歐盟授權(quán)吉利德乙肝藥物進(jìn)入歐洲市場。2018年11月14日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了吉利德的丙酚替諾福韋片(英文簡稱TAF，商品名韋立德)上市，用于治療成人和青少年(12歲以上，體重超過35kg)慢性乙型肝炎，該產(chǎn)品是國內(nèi)最新的抗乙肝病毒治療藥物。

       韋立德是一種創(chuàng)新型、靶向性、替諾福韋(Tenofovir)前藥，與富馬酸替諾福韋酯(Viread，TDF)300mg相比，只需要少于1/10的劑量便可獲得相似的抗病毒效用，藥物對骨密度以及腎 臟影響較小。韋立德在中國上市后，將成為第一代替諾福韋更新?lián)Q代的品種，抗乙肝病毒 藥物治療市場將發(fā)生新的變局。