新聞事件
據(jù)《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志報(bào)道，最近FDA召集業(yè)內(nèi)專家討論是否需要重新考慮2008年提出的所有糖尿病、減肥新藥上市后的大型心血管安全性臨床試驗(yàn)要求。最后專家組以10票支持、9票反對(duì)保留心血管安全性要求，但標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)適當(dāng)放寬。只有在臨床前或早期臨床顯示心血管副作用的新糖尿病藥物才會(huì)要求做上市后的安全性試驗(yàn)，也有人提議把二期、三期試驗(yàn)適當(dāng)延長(zhǎng)從而界定心血管風(fēng)險(xiǎn)。FDA并沒(méi)有義務(wù)接受這些建議，但多半會(huì)在一定程度上采納。
藥源解析
還是很多年前的春天（具體說(shuō)是2007年），內(nèi)分泌大佬Nissen對(duì)當(dāng)年糖尿病藥物Avandia做了一個(gè)薈萃分析得出結(jié)論該藥物增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。雖然FDA頂住壓力沒(méi)有撤市這個(gè)藥物但給與了最嚴(yán)厲的限制，Avandia從峰值的26億美元年銷售跌至專利到期前的9000萬(wàn)美元。葛蘭素不僅損失大量銷售還花了20幾億美元與患者達(dá)成庭外和解，這令葛蘭素傷透了心、可能是去年撤市沒(méi)有太大缺點(diǎn)的一周一次GLP激動(dòng)劑Tanzeum的一個(gè)間接誘因。不僅葛蘭素受到重創(chuàng)，F(xiàn)DA還接受當(dāng)時(shí)專家組的意見在2008年出臺(tái)一個(gè)新政策要求所有糖尿病、減肥藥物必須上市前有足夠心血管安全性數(shù)據(jù)。武田的DPP4抑制劑阿格列汀成為新政下第一個(gè)犧牲品，上市因此被推遲5年。明年這個(gè)藥物專利即將到期，F(xiàn)DA的這個(gè)10年計(jì)劃幾乎是為阿格列汀量身定做。
自新政出臺(tái)后共有8個(gè)新藥完成了CV安全性試驗(yàn)、另有18個(gè)在進(jìn)行中，共約19萬(wàn)病人參與，現(xiàn)在尚無(wú)任何藥物顯示心血管風(fēng)險(xiǎn)。倒是有SGLT2抑制劑、GLP激動(dòng)劑顯示了心血管收益，從競(jìng)爭(zhēng)角度提高了糖尿病藥物的入市門檻。當(dāng)然也有不利的意外發(fā)現(xiàn)如施貴寶的第二個(gè)DPP4抑制劑沙格列汀顯示增加心衰風(fēng)險(xiǎn)、強(qiáng)生的SGLT2抑制劑坎格列凈增加截肢風(fēng)險(xiǎn)。但是多數(shù)藥物都顯示可以安全降糖，所以一直有人質(zhì)疑對(duì)糖尿病新藥這個(gè)強(qiáng)制性要求是否過(guò)于苛刻，其它慢性病藥物如降壓、降脂、抗凝藥物并無(wú)此要求。另外臨床試驗(yàn)為了在最短時(shí)間內(nèi)積累足夠心血管事件都盡量招募有心血管疾病患者、并不能代表普通糖尿病患者，所以對(duì)治療指導(dǎo)意義有限。
但是這種試驗(yàn)非常昂貴，估計(jì)每個(gè)在2-5億美元之間。加上糖尿病市場(chǎng)已經(jīng)非常擁擠，自2008年提出此限制之后進(jìn)入臨床的新型糖尿病藥物數(shù)量下降了50%、現(xiàn)在沒(méi)有一個(gè)新機(jī)理糖尿病藥物在歐美三期臨床中。施貴寶、葛蘭素等大藥廠退出這個(gè)領(lǐng)域，其它大藥廠也縮減了糖尿病藥物投入。而糖尿病依然是威脅世界的一個(gè)主要疾病，雖然有十幾類藥物在市場(chǎng)上、但仍有大量患者血糖控制達(dá)不到理想水平。即使一日口服藥物患者依從性也很差，保險(xiǎn)公司支付了藥費(fèi)但因患者沒(méi)有按時(shí)服藥所以并沒(méi)有受益、間接增加開支。糖尿病市場(chǎng)仍然需要?jiǎng)?chuàng)新，一周一次長(zhǎng)效GLP激動(dòng)劑可能會(huì)更加實(shí)用，現(xiàn)在甚至有人在開發(fā)一年一次的GLP激動(dòng)劑。
新藥的一個(gè)基本原則是不要帶來(lái)傷害（first do no harm），所以要求新藥沒(méi)有心血管風(fēng)險(xiǎn)似乎理所應(yīng)當(dāng)、尤其是在不缺新藥的糖尿病領(lǐng)域。但是任何保證都是有代價(jià)的，5億美元的心血管安全性試驗(yàn)成本最后要轉(zhuǎn)嫁到支付系統(tǒng)。硬幣的反面是沒(méi)有更有效、實(shí)用的新藥本身也是對(duì)患者的傷害，收益和風(fēng)險(xiǎn)要考慮基線的現(xiàn)實(shí)。你得了糖尿病本身就是危險(xiǎn)、不能按健康人消費(fèi)的標(biāo)準(zhǔn)（如食物）要求藥品。放寬對(duì)糖尿病藥物安全性的要求可能會(huì)增加不良反應(yīng)，但徹底排除這些隱患會(huì)大大增加成本、減慢新藥出現(xiàn)速度。水至清則無(wú)魚，疾病治療的每個(gè)參與者都要分擔(dān)一定風(fēng)險(xiǎn)。否則糖尿病藥物研發(fā)可能也會(huì)象抗生素、中樞神經(jīng)藥物一樣需要政府、社會(huì)懸賞才會(huì)有人參與。
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