1.跨國(guó)藥企如何破解投資回報(bào)率低的難題

       2017年，GSK關(guān)閉上海張江的神經(jīng)疾病研發(fā)中心；禮來制藥關(guān)閉上海張江的中國(guó)研發(fā)中心；

       2016年，諾華關(guān)閉細(xì)胞和基因療法部門；

       2015年，艾伯維關(guān)閉腎病研究中心。

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       與過去15年跨國(guó)藥企爭(zhēng)先在華建立研發(fā)中心的繁榮景象相比，近幾年跨國(guó)大藥企對(duì)其在華研發(fā)中心及投入資源的大幅削減甚至關(guān)閉，讓人不免對(duì)新藥研發(fā)前景擔(dān)憂。

       據(jù)德勤2017年12月發(fā)布的報(bào)告，2017年新藥研發(fā)的投資回報(bào)率僅為3.2%，上市一款新藥的成本高達(dá)19.9億美元。

       除了巨大的研發(fā)投入，通常新藥上市時(shí)，最初化合物專利保護(hù)期也所剩無幾，觸底可見的專利保護(hù)期甚至無法支持到新藥銷售峰值就要面對(duì)仿制藥的圍攻及專利挑戰(zhàn)。

       在保證新藥質(zhì)量前提下，如何縮短研發(fā)周期，提高成功率成為所有制藥人關(guān)心的話題。無論是合作研發(fā)，IP-VC-CRO，整體外包等模式，還是深入研究靶點(diǎn)，提高篩選技術(shù)等手段，科學(xué)家們都在進(jìn)行積極嘗試。

       2018年6月，阿斯利康的科學(xué)家統(tǒng)計(jì)了2016年-2017年間發(fā)表在《JournalofMedicinalChemistry》的66篇新藥研發(fā)類文章以探討常用的藥物發(fā)現(xiàn)策略，總結(jié)出5種常用的技術(shù)，包括基于已知結(jié)構(gòu)化合物的衍生物方法、隨機(jī)高通量篩選、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、基于片段的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)及DNA編碼化合物庫篩選。其中DNA編碼化合物庫技術(shù)是新藥研發(fā)中的新興技術(shù)之一，在過去幾年時(shí)間里取得了巨大發(fā)展，受到國(guó)內(nèi)外大藥企及投資人的青睞。

       有報(bào)道稱，阿斯利康曾表示使用DEL技術(shù)是促使其研發(fā)生產(chǎn)率發(fā)生好轉(zhuǎn)的原因之一。

       對(duì)1992年-2018年7月期間被PubMed數(shù)據(jù)庫收錄的DNA編碼化合物庫技術(shù)相關(guān)文獻(xiàn)分析，在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界，DNA編碼化合物庫技術(shù)的研究與應(yīng)用自2012年開始呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，眾多基于DEL技術(shù)的新藥研發(fā)成果、大型交易合作及從事DNA編碼化合物庫的公司也自這一時(shí)間節(jié)點(diǎn)開始密集出現(xiàn)。大型合作交易如Sanofi與DICE合同總金額23億美元的新藥研發(fā)合作。

       1992-2018年收錄在pubmed中基于DNA編碼化合物庫技術(shù)的文獻(xiàn)分類

       據(jù)進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)，全球Top20（按2016年銷售額排名）的藥企中，有19個(gè)通過外部合作或內(nèi)部研發(fā)方式利用DNA編碼化合物庫技術(shù)布局新藥研發(fā)。

       2.DNA編碼化合物庫技術(shù)賦能新藥研發(fā)

       傳統(tǒng)的化合物庫，受限于化合物合成成本高，存儲(chǔ)空間要求大，篩選條件要求嚴(yán)苛及自動(dòng)化程度要求高諸多限制，可供篩選的化合物庫的容量往往在百萬級(jí)。而先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要條件就是需要有足夠數(shù)量的化合物可供篩選。大型化合物庫常需要經(jīng)過數(shù)十年積累及大量持續(xù)的資金投入，對(duì)于中國(guó)致力于新藥研發(fā)的公司，用常規(guī)方法建造一個(gè)數(shù)百萬級(jí)的化合物庫并非選擇。但科學(xué)家們追求更大化學(xué)空間的腳步從未停歇，并將目光聚集到了DNA編碼化合物庫技術(shù)領(lǐng)域。

       RIP1抑制劑的發(fā)現(xiàn)就是DNA編碼化合物技術(shù)應(yīng)用的典型案例。

       立項(xiàng)之初，葛蘭素史克科學(xué)家Harris等分別使用基于熒光偏振篩選手段對(duì)內(nèi)部包含40000化合物的激酶庫進(jìn)行篩選，同時(shí)使用高通量篩選技術(shù)對(duì)包含200萬化合物的庫進(jìn)行篩選，均未得到理想的先導(dǎo)化合物。最后通過DNA編碼化合物庫技術(shù)對(duì)77億化合物進(jìn)行篩選，一次性得到了能夠特異性與RIP1靶點(diǎn)結(jié)合并高效阻斷TNF依賴的細(xì)胞通路的苗頭化合物GSK481。在后續(xù)優(yōu)化過程中，僅修改了雜環(huán)上兩個(gè)原子后直接進(jìn)入臨床，目前該化合物處于II期臨床研究。

       相對(duì)于傳統(tǒng)技術(shù)，DNA編碼化合物庫不僅能夠觸及更廣闊的化學(xué)空間，由于對(duì)試劑需求量，硬件設(shè)施等要求相對(duì)更易實(shí)現(xiàn)，合成及篩選成本顯著降低。

       相對(duì)于傳統(tǒng)技術(shù)，DEL技術(shù)不僅在篩選化合物數(shù)量及成本上有優(yōu)勢(shì)，在篩選效率及時(shí)間上也有優(yōu)勢(shì)。

       通常合成一個(gè)DNA編碼化合物庫僅需幾周時(shí)間，篩選百億級(jí)化合物僅需幾個(gè)月，很大程度上縮短了新藥發(fā)現(xiàn)周期。此外，該技術(shù)針對(duì)成熟靶點(diǎn)能夠快速高效發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的化合物，避免低水平重復(fù)；針對(duì)傳統(tǒng)認(rèn)為小分子成藥困難的靶點(diǎn)能夠篩選到苗頭化合物，例如PPI類靶點(diǎn)，IL17靶點(diǎn)；針對(duì)新興靶點(diǎn)能夠高效尋找到StartingPoint,為快速開展后續(xù)研究搶占該領(lǐng)域先機(jī)提供可能。

       DNA編碼化合物庫技術(shù)能夠針對(duì)傳統(tǒng)靶點(diǎn)，具有挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)及新興靶點(diǎn)進(jìn)行篩選并成功產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)苗頭化合物

       Med.Chem.Commun.,2016,7,1898-1909

       3.中國(guó)應(yīng)對(duì)新藥研發(fā)危機(jī)的策略

       DNA編碼化合物庫技術(shù)是多學(xué)科高度整合的技術(shù)平臺(tái)，目前全球能夠規(guī)?；瘜?duì)外提供基于DNA編碼化合物庫進(jìn)行新藥研發(fā)合作的主要有X-Chem、Nuevolution及HitGen(成都先導(dǎo))。

       其中，作為中國(guó)第一家基于DNA編碼化合物庫技術(shù)從事新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司，2015年至今，該公司公開了22個(gè)新藥研發(fā)合作伙伴，其中不乏與輝瑞，默沙東等的不斷擴(kuò)大合作。

       全球范圍內(nèi)，據(jù)各公司網(wǎng)站等公開數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2015年至今，全球公開的基于DNA編碼化合物庫技術(shù)的新藥研發(fā)合作數(shù)量為64個(gè)，成都先導(dǎo)合作數(shù)量占比34.4%，美國(guó)X-Chem占比25%，丹麥Nuevolution占比12.5%。

       2015-2018全球公開的基于DNA編碼化合物庫技術(shù)的合作分布

       （全球公開交易總數(shù)量：64個(gè)）

       DNA編碼化合物庫技術(shù)能夠針對(duì)某個(gè)疾病機(jī)理，篩選到其他技術(shù)可能錯(cuò)過的優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)化合物，保證了篩選的廣度，提高了篩選的效率，為中國(guó)本土致力于新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司或轉(zhuǎn)型中的傳統(tǒng)藥企在熱門靶點(diǎn)或新興靶點(diǎn)上布局、低成本高效進(jìn)行新藥研發(fā)提供了新的解決方案。

       4.結(jié)語：創(chuàng)新引領(lǐng)未來

       新藥研發(fā)的根本目的是在未滿足治療需求的疾病領(lǐng)域不斷尋找到能夠有效調(diào)控疾病靶點(diǎn)的新分子實(shí)體。雖然在與疾病漫長(zhǎng)的斗爭(zhēng)中，人類成功將許多惡性疾病轉(zhuǎn)變成慢性病，許多慢性病被治愈，但這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)遠(yuǎn)未結(jié)束，更加“頑固”的疾病隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展而被發(fā)現(xiàn)，成為影響人類生活質(zhì)量的新威脅。

       面對(duì)新的挑戰(zhàn)，創(chuàng)新勢(shì)在必行。

       正如標(biāo)題所拋出的問題，全球Top20的藥企中有19個(gè)選擇利用DNA編碼化合物庫技術(shù)布局新藥研發(fā)，一方面證明了該技術(shù)在新藥研發(fā)中的巨大潛力，另一方面也說明在嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)面前，即便是跨國(guó)藥企，采用創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)行新藥研發(fā)也是快速實(shí)現(xiàn)企業(yè)戰(zhàn)略目標(biāo)的重要手段。