從2017年行業(yè)政策的大幅轉(zhuǎn)變，創(chuàng)新已經(jīng)成為制藥行業(yè)不可逆轉(zhuǎn)的新風(fēng)潮，過去還對仿制藥抱有堅(jiān)定理想的企業(yè)，也都開始看向仿創(chuàng)結(jié)合。雖然現(xiàn)有藥物機(jī)制和技術(shù)有限，但一千家公司就可能有一千種現(xiàn)狀和創(chuàng)新之道，如何選擇適合自己企業(yè)的變革策略？具體到如何選題立項(xiàng)？在科睿唯安第五屆中國制藥行業(yè)大會(huì)上，國內(nèi)大型藥企恒瑞醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)研發(fā)負(fù)責(zé)人分享了各自企業(yè)的關(guān)注點(diǎn)，或許可以值得學(xué)習(xí)借鑒。

       恒瑞醫(yī)藥

       恒瑞醫(yī)藥近些年一直都是制藥行業(yè)的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)器，抗腫瘤藥、手術(shù)**類用藥、特色輸液、造影劑的市場份額在國內(nèi)市場名列前茅。從仿創(chuàng)到自主創(chuàng)新，恒瑞醫(yī)藥有其自己的研發(fā)立項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)和目標(biāo)，恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山博士表示，“基因治療、細(xì)胞治療，更前沿的一些顛覆性的治療方式，恒瑞都要有布局。不能只看眼前，要有更長遠(yuǎn)的打算。”目前恒瑞新藥立項(xiàng)主要有以下4個(gè)關(guān)注點(diǎn)：

       關(guān)注一：緊跟國際前沿的靶點(diǎn)

       1、c-Met ADC：HGF/c-Met信號通路參與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展。艾伯維開發(fā)的ABBV-399是目前臨床進(jìn)展最快的c-Met ADC藥物。恒瑞自主開發(fā)的c-Met ADC藥物SHR-A1403擬用于c-Met高表達(dá)實(shí)體瘤，在美正在進(jìn)行臨床1期試驗(yàn)，中國預(yù)計(jì)今年獲批臨床。

       2、ROMK：腎外髓質(zhì)鉀（ROMK）通道是一個(gè)對血鉀影響較小的新型利尿劑靶點(diǎn)，對中國人受益更大。默克MK-7145是最早進(jìn)入臨床的ROMK小分子抑制劑，目前仍處于臨床一期。恒瑞SHR0532臨床擬作為利尿劑用于水鈉潴留和高血壓。國內(nèi)臨床一期已于2018年6月啟動(dòng)。

       3、CD47：CD47在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)量高，而抗CD47抗體可以使巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞，并協(xié)同其他腫瘤靶向抗體增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。Forty Seven公司CD47單抗Hu5F9-G4聯(lián)合rituximab用于復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已進(jìn)入臨床1b/2期，恒瑞SHR1603在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中顯示出更優(yōu)的效果，該藥在國內(nèi)2018年6月獲批臨床，臨床一期試驗(yàn)即將啟動(dòng)。

       4、IL-15：IL-15先后與IL-15Rα和IL-15Rβγ結(jié)合而刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖，同時(shí)不會(huì)刺激Treg細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞死亡。Altor BioScience公司的ALT-803聯(lián)合nivolumab治療非小細(xì)胞肺癌已進(jìn)入IIIb/IV期研究，恒瑞IL-15融合蛋白SHR-1501單藥與ALT-803抗腫瘤效果相當(dāng)，與PD-1單抗聯(lián)合療效更加，該藥目前已遞交IND，預(yù)計(jì)今年獲批臨床。

       5、LAG3：目前諾華LAG3單抗LAG-525聯(lián)合PD-1單抗治療三陰性乳腺癌、晚期實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤已進(jìn)入臨床二期；再生元REGN3767單藥或聯(lián)合PD-1單抗治療晚期癌癥也已進(jìn)行臨床一期。恒瑞LAG3單抗目前處于臨床前開發(fā)后期階段，計(jì)劃今年遞交IND。

       關(guān)注二：分子設(shè)計(jì)差異化

       1、BTK抑制劑：恒瑞SHR1459屬于BTK抑制劑的“me better”，具有激酶選擇性強(qiáng)、高效、口服性。

       2、JAK1抑制劑：恒瑞SHR0302對JAK1的選擇性顯示出高于其余在研分子，其口服制劑用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病在中國和美國均進(jìn)入IND階段，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥在中國已進(jìn)入臨床二期；其皮膚用藥治療銀屑病也已在中、美進(jìn)行IND。

       關(guān)注三：選擇“冷門”靶點(diǎn)

       1、MOR激動(dòng)劑：選擇性MOR激動(dòng)劑比嗎 啡具有更強(qiáng)的G蛋白偶聯(lián)效應(yīng)，可消除阿 片類藥物治療的關(guān)鍵障礙，有更高安全性和療效。恒瑞MOR激動(dòng)劑SHR8554于2017年4月在美獲批臨床，2017年9月在國內(nèi)獲批臨床，國內(nèi)臨床1期已啟動(dòng)。

       2、GnRH受體拮抗劑：選擇性GnRH受體小分子拮抗劑可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、卵巢癌、前列腺癌等。恒瑞自主研發(fā)的GnRH受體小分子拮抗劑SHR7280于2018年5月獲批臨床，國內(nèi)1期啟動(dòng)中。

       關(guān)注四：契合中國特色疾病

       1、慢性乙肝：中國作為“乙肝大國”，急需安全有效的藥物，臨床期待的藥物應(yīng)從源頭控制乙肝進(jìn)展或在終末期降低肝癌死亡率。恒瑞現(xiàn)有多個(gè)抗乙肝新靶點(diǎn)藥物均在研發(fā)階段。

       2、肝癌：大量慢性乙肝感染也導(dǎo)致我國肝癌發(fā)病率居高不下。恒瑞阿帕替尼治療肝癌臨床數(shù)據(jù)已公布在ASCO 2018：阿帕替尼聯(lián)合PD-1單抗SHR-1210治療晚期肝癌**可控，對經(jīng)治患者PR率達(dá)到54.5%。

       麗珠集團(tuán)

       麗珠集團(tuán)近十年來在全球有很多布局，除了化學(xué)藥、中藥以及麗珠單抗以外，也有基因公司，近十年來公司一直在精準(zhǔn)醫(yī)藥進(jìn)行整體布局，重視智能化。智能化本質(zhì)上有兩個(gè)要點(diǎn)，一個(gè)是大數(shù)據(jù)，另一個(gè)是人工智能。

       關(guān)注點(diǎn)：精準(zhǔn)醫(yī)療、智能化

       “精準(zhǔn)醫(yī)療并不同于人們所說的個(gè)體化醫(yī)藥，因?yàn)閭€(gè)體化醫(yī)藥實(shí)際上更側(cè)重于病理表征等信息，而精準(zhǔn)醫(yī)藥傾向于基因和大數(shù)據(jù)。”麗珠集團(tuán)首席科學(xué)家溫弘博士介紹。

       為什么近些年全球藥物開發(fā)投入了巨大的資金，但是結(jié)果并不讓人滿意呢？第一，對生物學(xué)基因變化、通道機(jī)制仍無法特別理解；第二，現(xiàn)有各種藥物（如RNA、單抗、小分子等）只能調(diào)節(jié)不到20%的靶點(diǎn)。當(dāng)藥品療效比現(xiàn)在市場上所有都好時(shí)，副作用就變得很明顯；當(dāng)控制藥物副作用時(shí)，療效又不明顯，所以一些付出很大代價(jià)和努力的新藥最終都只能放棄。第三，需要新的給藥系統(tǒng)，包括RNA藥物在內(nèi)，如果不解決給藥性，臨床效果仍無法確定。

       但隨著技術(shù)進(jìn)步，基因測序費(fèi)用降低，測序的數(shù)據(jù)增長非常之快，研究者可以通過統(tǒng)計(jì)基因的變異和臨床表征的關(guān)系預(yù)測疾病、開發(fā)藥物等。同時(shí)，伴隨診斷的發(fā)展也突飛猛進(jìn)，約19種藥品已擁有被批準(zhǔn)的、較完整的伴隨診斷工具，不僅能夠?yàn)椴∪颂峁└?、更安全的用藥方式，對越來越多的新藥研發(fā)也非常有價(jià)值，包括探索可能的副作用。這兩種工具都積累了大量的醫(yī)療數(shù)據(jù)。

       近幾年，基因測序與人工智能已經(jīng)開始“合作”，第一步把病人的癌癥細(xì)胞和正常細(xì)胞取出，用基因測序的方法區(qū)別癌癥細(xì)胞和正常細(xì)胞基因序列的不同；第二步用人工智能的方法進(jìn)行計(jì)算，預(yù)測出哪些變異會(huì)產(chǎn)生出特別的物質(zhì)，例如多肽等，則可能會(huì)誘導(dǎo)出這種多肽**，使其對癌癥具有特異性，其可以為每個(gè)病人制造數(shù)十種病人特定的**。這樣的癌癥**正是結(jié)合了基因測序的大數(shù)據(jù)和人工智能方法的產(chǎn)物。

       溫弘博士認(rèn)為，過去30年的科技是漸進(jìn)式的，但是過去一年和未來已經(jīng)進(jìn)入了科技大變革的時(shí)代。很多企業(yè)以及美國FDA都已經(jīng)開始把各種各樣的數(shù)據(jù)聯(lián)合起來，中國政府和很多單位也在進(jìn)行這方面的探索。

       從發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)到設(shè)計(jì)優(yōu)化的藥物，從臨床前到一期、二期臨床，過去需要5-7年，但Celgene轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的負(fù)責(zé)人Robert Plenge認(rèn)為，在不遠(yuǎn)的未來這一流程應(yīng)該可以壓縮到一年半以內(nèi)。

       可是也需要客服來自于人工智能的困難。這一技術(shù)仍處于剛剛起步的階段，很大的問題是數(shù)據(jù)的規(guī)范化，數(shù)據(jù)的收集整理。FDA有很多數(shù)據(jù)庫，其中的副作用報(bào)告系統(tǒng)雖然利用率很高，但是數(shù)據(jù)庫不全，存在大量的缺陷，只能作為一個(gè)“哨兵”。另外，數(shù)據(jù)模型也亟待改進(jìn)?，F(xiàn)有多數(shù)臨床的模型，基本上都是靜態(tài)模型，而且會(huì)設(shè)很多邊界條件，因此沒有自我循環(huán)、自我提高的能力。

       雖然大數(shù)據(jù)和人工智能在醫(yī)藥發(fā)展方面非?？?，但溫弘博士指出，大數(shù)據(jù)和人工智能的布局應(yīng)該深遠(yuǎn)，落腳點(diǎn)務(wù)實(shí)，否則不可避免很多不確定性的因素會(huì)阻礙其發(fā)展。