近日，F(xiàn)DA批準由諾華開發(fā)的芬戈莫德用于治療兒童與青少年（>10歲）復發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者。事實上，芬戈莫德曾于2010年獲批用于治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者，這一次可以看作是適應癥拓寬。這是FDA首次批準兒科多發(fā)性硬化癥治療藥物，被認為是兒科多發(fā)型硬化癥治療上的一次重要進展。隨著對多發(fā)性硬化病理機制研究的深化，各種潛在的新興靶點相繼發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化的治療藥物的研發(fā)進展吸引著著全球的關注。在此，筆者對近年來多發(fā)性硬化藥物研究進展做一簡單梳理。
多發(fā)性硬化癥
多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的自身免疫病。目前全球約有250萬人受MS困擾，多發(fā)于20～40歲青年人群，女性患者為男性兩倍。發(fā)病原因未知，一般認為與遺傳、環(huán)境、自身免疫等因素有關。MS最常累及的部位為腦室，會造成不可逆的神經(jīng)損傷，并因此產(chǎn)生廣泛的癥狀，諸如肢體無力、**異常、共濟失調(diào)、視力衰退等。
MS具有復發(fā)緩解型(RR)、繼發(fā)進展型(SP)、原發(fā)進展型(PP)和進展復發(fā)型(PR)4種亞型。80%以上初診斷患者屬于RR亞型，RRMS患者具有明確的復發(fā)臨床事件，然后部分或完全緩解，緩解期持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，直到下一次復發(fā)事件。RRMS患者未予治療，約40%轉(zhuǎn)化為SP亞型，伴隨著患者殘疾程度增加和緩解事件頻率降低。PPMS發(fā)生在約10%的MS患者中，復發(fā)和緩解期之間沒有明確界限。PRMS具有疾病進展清晰、急性復發(fā)的特點。
傳統(tǒng)觀點認為，MS是Th1細胞和巨噬細胞浸潤病灶而引起的髓鞘脫失、軸突和神經(jīng)元損傷的CNS慢性炎癥性疾病。然而，越來越多證據(jù)表明其他調(diào)節(jié)性免疫細胞如Th17、外周B細胞，固有免疫細胞如樹突細胞、自然殺傷細胞和小膠質(zhì)細胞在MS的發(fā)生、發(fā)展中也起重要作用，這些都可能為MS的治療提供新的潛在作用靶點。
芬戈莫德及FDA批準的MS治療藥物
臨床上用于治療MS 的藥物有免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑和抗炎藥3類，但這些藥物對于MS 的治療療效不顯著且副作用大。因此，人們迫切需要一種療效好，病人依從性好，副作用小的藥物。而芬戈莫德的出現(xiàn)，為廣大患者帶來了福音。
2010年9月，F(xiàn)DA批準芬戈莫德用于治療多發(fā)性硬化癥，這也是治療MS的首個口服藥物。芬戈莫德作為鞘氨醇-l-磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)經(jīng)鞘氨醇激酶2催化磷酸化后，與淋巴細胞表面的S1P受體結(jié)合，改變淋巴細胞的遷移，促使細胞進入淋巴組織，阻止其離開淋巴組織進入移植器官中，從而減少自身反應性淋巴細胞再次進入循環(huán)的概率，防止這些細胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并達到免疫抑制的效果。
近日，芬戈莫德獲FDA批準用于治療青少年MS患者，得益于有力的臨床數(shù)據(jù)支持。據(jù)悉，評價芬戈莫德治療青少年多發(fā)性硬化癥患者的臨床試驗有214名受試者，年齡在10-17歲，該試驗對芬戈莫德與另一款多發(fā)性硬化癥藥物干擾素β-1a 進行對比。研究表明，接受芬戈莫德治療的患者組，86%的受試者在治療24個月后疾病仍未復發(fā)，相比之下，接受干擾素β-1a治療的患者組，僅有46%的受試者疾病未復發(fā)。
芬戈莫德用于兒科試驗受試者的副作用與用于成人時類似。最常見的副作用是頭痛、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、流感、竇炎、背痛、腹部疼痛及肢痛。
1993年首個MS治療藥物獲FDA批準上市，近30年來，數(shù)十個靶向藥物陸續(xù)獲批。如表1所示。目前，干擾素(IFN)β和醋酸格拉替雷是復發(fā)型MS的一線治療藥物，通過皮下注射或肌內(nèi)注射給藥。而那他珠單抗和米托蒽醌主要用作二線治療藥物，需要在專業(yè)醫(yī)療人員的幫助下靜脈滴注給藥。
由于MS作為一種慢性病需要長期用藥，因此臨床出現(xiàn)對于口服藥物的強烈需求，以方便患者用藥，提高藥物依從性。2010年第1個口服MS治療藥芬戈莫德批準上市，此后特立氟胺、富馬酸二甲酯等口服藥物陸續(xù)上市。2017年Ocrevus的上市改變了PPMS無藥可治的局面，PPMS是非常惡性的疾病，幾十年來治療沒有進展，Ocrevus 是個突破性進展。PPMS約占MS的10%-15%，但更為嚴重。此前沒有上市藥物，依靠標簽外使用 RRMS 藥物控制。
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