近日，由英國癌癥研究所（ICR）科學家們開展的一項最新研究發(fā)現(xiàn)，常用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）的抗癌藥物Xalkori（crizotinib，克唑替尼）能殺死具有特殊遺傳缺陷的乳腺癌細胞。這一重大發(fā)現(xiàn)，有望為成千上萬的乳腺癌患者提供一種新的靶向治療藥物。
在這項研究中，ICR托比羅賓斯研究中心的科學家證實，克唑替尼通過名為“合成致死”的機制攻擊乳腺癌細胞的弱點，使其可用于小葉乳腺癌（LBC）的治療。目前，ICR和皇家馬斯登NHS信托基金會已啟動一項重要的II期臨床研究ROLO，調(diào)查克唑替尼治療晚期LBC的潛力。
靶向癌細胞的“尼龍搭扣”缺陷
在研究中，科學家發(fā)現(xiàn)，克唑替尼針對鈣粘附蛋白-E（E-cadherin）存在遺傳缺陷的癌細胞特別有效。鈣粘附蛋白-E是一種鈣依賴性的跨膜蛋白，參與細胞與細胞間黏附，分布于人和動物各類上皮細胞，在維持細胞的極性和完整性等方面發(fā)揮著非常重要的作用。在正常細胞中，這種蛋白質(zhì)的作用類似于“尼龍搭扣”，來幫助細胞結(jié)合在一起。鈣粘附蛋白-E遺傳缺陷在癌細胞中很常見，可導致癌細胞的異常生長和分裂。
據(jù)估計，在所有乳腺癌病例中，有超過13%的病例存在鈣粘附蛋白-E缺陷，而在小葉乳腺癌中的發(fā)生率更是高達90%。此外，鈣粘附蛋白-E缺陷也存在于一些三陰性乳腺癌（TNBC）病例中。
英國每年大約有7150名女性確診為存在鈣粘附蛋白-E遺傳缺陷的乳腺癌。然而，目前還沒有專門針對這類乳腺癌的治療方法，也很少有人知道這類癌細胞存在什么弱點。
新的突破性研究
在這項發(fā)表于《Cancer Discovery》的研究，由ICR科學家Chris Lord教授和Ilirjana Bajrami博士領導的研究團隊測試了80種小分子抑制劑，來觀察是否這些藥物中某些藥物能引起攜帶鈣粘附蛋白-E遺傳缺陷的癌細胞死亡。
研究探索了一種靶向腫瘤的方法，稱之為“合成致死”，它利用了癌細胞賴以生存的2個關鍵基因，如果這2個基因中的1個由于突變不能正常發(fā)揮作用，那么用藥物阻斷另一個基因就會產(chǎn)生致命性的殺傷作用，從而導致癌細胞的死亡。
與倫敦國王學院及荷蘭的科學家一起合作，該研究團隊發(fā)現(xiàn)，克唑替尼表現(xiàn)出了最顯著的合成致死效應?？诉蛱婺嵊奢x瑞公司上市銷售，這是一類ROS1抑制劑藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，克唑替尼能殺死鈣粘附蛋白-E缺陷的乳腺癌細胞，而正常細胞相對不受影響。
這一發(fā)現(xiàn)證實，通過抑制細胞表面受體ROS1，將開辟一條新的道路，有針對性的治療鈣粘附蛋白-E存在遺傳缺陷的癌癥類型。
克服耐藥性
小葉乳腺癌通常由雌激素（oestrogen）驅(qū)動，因此激素療法是這類患者的主要治療手段。但耐藥性很常見，小葉乳腺癌對化療也反應不佳。這意味著這類患者在接受目前激素療法治療后若病情進展則鮮有治療選擇。
在實驗室內(nèi)開展的細胞及小鼠測試發(fā)現(xiàn)，克唑替尼和其他ROS1抑制劑的合成致死效應也在內(nèi)分泌抵抗模型中發(fā)揮作用，這表明，這類藥物能夠為已經(jīng)形成激素耐藥的患者提供重要的治療選擇。
根據(jù)這一重大發(fā)現(xiàn)，II期ROLO研究已經(jīng)啟動并將測試克唑替尼在鈣粘附蛋白-E缺陷、ER陽性、晚期小葉乳腺癌患者中的療效。該研究是目前世界上唯一一項專門研究晚期小葉乳腺癌新療法的研究。
第二種靶向“合成致死”的藥物
如果能夠在臨床研究中證實療效，這一重大發(fā)現(xiàn)有望帶來繼PARP抑制劑olaparib（奧拉帕尼）之后利用“合成致死”機制的第二款靶向乳腺癌藥物。奧拉帕尼由英國科學家于2005年在ICR發(fā)現(xiàn)，能靶向治療2個乳腺癌基因BRCA1和BRCA2存在遺傳缺陷的乳腺癌。在2018年1月，該藥物獲得美國FDA批準，用于BRCA突變的HER2陰性晚期乳腺癌。目前，奧拉帕尼已由阿斯利康推向市場，品牌名為Lynparza。據(jù)悉，這也是PARP抑制劑首次獲準用于治療乳腺癌。
鑒于鈣粘附蛋白-E缺陷是所有人類癌癥中發(fā)現(xiàn)的最常見的遺傳改變之一，諸如克唑替尼之類的ROS1抑制劑有望應用于其他多種癌癥的有效治療，包括胃癌。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）
文章參考來源：Lung cancer drug shows promise as targeted therapy for thousands with breast cancer
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