原來4000億美金都不是終點。

       禮來市值仍未剎車。

       自去年5月以4000億美元登鼎全球市值最高藥企后，股價又一路攀升，來到了如今的9000億余市值，達到當(dāng)初人們想象“最高點”的兩倍有余。

       在2024 Q2季報背后，讓人看到了一個可能登頂萬億市值的禮來。今年上半年，禮來營收200億美元，同比增長31%，凈利潤52.1美元，增長68%。全年營收指引增加30億美元。

       “頂級pharma的體量，biotech的增長”。

       投資人的信心主要還是來自禮來的降糖&減肥藥替爾泊肽，以及剛剛獲批上市的阿茲海默癥（Alzheimer disease, AD）新藥多奈單抗。

       “第一，增長前景好，兩個藥的市場天花板都很高；第二，有競爭優(yōu)勢，碾壓式的藥物臨床效果，對手難以逾越；第三，其他MNC正在遭遇專利到期、轉(zhuǎn)型不順等等瓶頸，禮來是最 好的選擇。”有業(yè)內(nèi)人士如此分析禮來的高市值。

       在業(yè)內(nèi)人士“醫(yī)藥軍火庫”的印象里，禮來的腫瘤不強，自免不弱，持續(xù)領(lǐng)跑內(nèi)分泌領(lǐng)域：從1923年得到諾獎藥物胰島素的授權(quán)，到2023年減重版替爾泊肽上市、市值登鼎全球第一，禮來剛好用了100年時間。

       “產(chǎn)品力強、合規(guī)、佛系”是業(yè)界給禮來貼上的另外一些標(biāo)簽。在銷售層面，禮來習(xí)慣以強大的產(chǎn)品力和學(xué)術(shù)能力做推廣，比起其他藥企動輒10%以上甚至到25%的銷售增長要求，禮來的指標(biāo)向來“不激進”。因為這樣的慣性，甚至有的藥企招禮來的銷售時會多猶豫一下。

       然而就是這么一個“適合養(yǎng)老”的MNC，擁有可能會是有史以來最暢銷的藥物，以及難得能有效治療AD的新藥，如今風(fēng)頭正勁。業(yè)內(nèi)判斷，替爾泊肽的銷售曲線仍在陡峭上升，多奈單抗放量在即，禮來的市值挑戰(zhàn)游戲還不會停下，最終將來到萬億美金的里程碑。

       -01-

       從胰島素老錢到減肥藥新貴

       在胰島素領(lǐng)域，禮來是當(dāng)之無愧的全球第一家。1923年麥克勞德、班廷兩位科學(xué)家憑借發(fā)現(xiàn)胰島素而獲得諾貝爾獎，同年禮來就獲得了該藥物的授權(quán)，開始了在降糖領(lǐng)域的征程。

       此后，禮來與諾和諾德、賽諾菲一起，三家藥企的競爭史也是胰島素的出發(fā)簡史。20年代的動物胰島素、80年代的重組人胰島素、90年代的胰島素類似物，再到新世紀(jì)的甘精胰島素、門冬胰島素、地特胰島素等產(chǎn)品，幾番輪回，胰島素三巨頭彼此碰撞。

       當(dāng)糖尿病治療來到GLP-1時代，競賽則主要變成了禮來與諾和諾德的對壘。2005年開始，禮來艾塞那肽、諾和諾德利拉魯肽、禮來度拉糖肽、諾和諾德司美格魯肽，兩家藥企幾代產(chǎn)品迭代，你追我趕，單品銷售額來到了30億美元級別，競賽依舊膠著。

       新的分水嶺發(fā)生在減重領(lǐng)域。

       作為減肥藥的諾和諾德的司美格魯肽上市并開始紅極一時，是在2021年。摻雜了審美、消費、文化等因素，這可能是人類藥物歷史上患者用藥積極性最強的一類產(chǎn)品。好賣到什么程度？在國內(nèi)，醫(yī)藥代表“躺平，很多客戶很久沒見過他們的人了”。

       首 個完整上市年銷售額100億美元，第二年翻倍，司美格魯肽距離“藥王”曾經(jīng)只有一步之遙。

       但司美格魯肽的風(fēng)頭，又很快被禮來的替爾泊肽搶過。

       2022年5月替爾泊肽上市，這是全球第一款GIP/GLP-1雙靶點受體激動劑，已有實驗數(shù)據(jù)顯示其比起GLP-1司美格魯肽有更好的減重效果。

       盡管肥胖適應(yīng)證在2023年11月才正式獲批，但替爾泊肽2023年的銷售額已超過50億美元，遠超司美格魯肽在2018年作為降糖藥上市之初的2.86億美元。

       2024年，替爾泊肽的銷售數(shù)據(jù)繼續(xù)以驚人的速度上升，上半年貢獻營收66.58億美元，是禮來上半年收入的33%。其中，減重版Zepound在2024 Q2收入已超過10億美元，而這僅僅是其上市的第三個季度而已。

       這種銷售態(tài)勢甚至令公司層面感到意外。禮來CEO David Ricks表示，公司甚至沒有那么努力地去做推廣。

       至少在減重層面，替爾泊肽是踏著司美格魯肽的勢頭快速攀升。雖然與司美格魯肽130億美元的上半年銷售額相比還有些距離，但從收入增長趨勢的來看，替爾泊肽正在步步逼近司美。

       業(yè)內(nèi)預(yù)計，從司美和替爾泊肽距離越來越近的銷售增長曲線來看，二者可能將在今年第四季度交匯，替爾泊肽的單季度銷售額即將超越司美格魯肽。

       憑借減重這個動力十足的適應(yīng)證引擎，兩年前排名還在十名往后的老錢禮來，以火箭般速度躥升，以新貴的姿態(tài)站在了“全球第一”的聚光燈下。

       -02-

       高處的煩惱

       司美格魯肽畢竟占據(jù)市場先發(fā)優(yōu)勢。而禮來的新藥臨床效果上的實證還不足夠，替爾泊肽能否超越司美格魯肽，在產(chǎn)能供應(yīng)上也是關(guān)鍵。

       因為減重領(lǐng)域“超出意料”的需求，司美格魯肽與替爾泊肽的供應(yīng)緊缺、甚至對糖尿病患者造成擠出效應(yīng)，曾是眾所周知的瓶頸問題。在這點上替爾泊肽有先發(fā)優(yōu)勢：靠化學(xué)合成，而不是司美格魯肽的發(fā)酵+固相合成，在產(chǎn)能擴大上更便捷。

       盡管如此，禮來仍花了大力氣在產(chǎn)能的擴大上。

       今年5月，禮來宣布追加53億美元用于美國印第安納州黎巴嫩生產(chǎn)基地的建設(shè)，目標(biāo)就是替爾泊肽的擴產(chǎn)。加上此前投入的37億美元，共90億美元的投資，構(gòu)成了禮來史上最大的一筆投資。實際上不只是美國本土，禮來在德國等地的全球新產(chǎn)能建設(shè)都在緊張進行中。

       目前，替爾泊肽在FDA的短缺目錄中“供應(yīng)受限”標(biāo)簽已被取消。但也有業(yè)界人士認(rèn)為，替爾泊肽的產(chǎn)能問題解決得比想象的快，糖尿病領(lǐng)域的增長已趨于平緩，減肥適應(yīng)證的天花板可能也將很快能看到。加上如今正在快速擴增的產(chǎn)能，替爾泊肽未來可能要面臨的不再是供應(yīng)問題，而是新的產(chǎn)能過剩的問題。

       在“放量”這個問題上，禮來正為替爾泊肽進入美國醫(yī)保Medicare做出努力，這無疑能提高替爾泊肽的支付能力、加速放量。但也同時意味著替爾泊肽有進入“美國版醫(yī)保談判”IRA計劃而降價的可能，藥物的銷售生命曲線有了更多不確定性。

       此外，從競爭格局來看，對手司美格魯肽在中國的專利期即將在2026年到期，九源基因、麗珠集團等企業(yè)的生物類似藥已經(jīng)在申報上市，還有十余個國內(nèi)的仿制藥處于臨床階段。司美“大勢即將過去”，價格戰(zhàn)即將打響，替爾泊肽的對手將不再只有司美一個。

       享受著biotech一般的增長，某種程度上也要承受biotech的風(fēng)險。

       7月下旬，羅氏、Viking等公司都公布了減肥藥研發(fā)的新進展，引發(fā)禮來和諾和諾德“防守方”的市值變化，“禮來市值蒸發(fā)1200億美元”的消息一度傳遍業(yè)界。

       但禮來在減肥藥的研發(fā)上也并非沒有新的進展，其不會將GLP1的未來全然押在替爾泊肽上。GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動劑瑞他魯肽正在研發(fā)中，處在臨床二期階段，目前的實驗結(jié)果顯示比替爾泊肽有更好的臨床效果。

       在對手的窮追不舍下，減肥適應(yīng)證的新紅利還有許多不確定性，要維持如今已高筑起來的市場信心，禮來還需打造更深的護城河，為這個“全球第一”注入更多穩(wěn)固的動力。AD就是一個新引擎。

       -03-

       阿茲海默：從絕望黑洞到新引擎

       禮來市值在今年7月份突破9000億美元，直接利好消息就是AD（阿茲海默）新藥多奈單抗在FDA的獲批。

       業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，禮來手握百憂解這個傳奇大單品，在神經(jīng)內(nèi)科本就有很好的研發(fā)基礎(chǔ)，加上十年如一日的投入，能有多奈單抗這樣的突破，并不奇怪。

       多奈單抗可用于治療早期阿茲海默癥，而非只是緩解癥狀，獲批意義非同小可。AD是一個廣闊市場，全球5000萬名存量患者，未來20年還會達到上億水平。但此前AD領(lǐng)域一直被喻為“研發(fā)黑洞”，致病機理復(fù)雜、難以確認(rèn)，沒有真正能延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進程的藥物出現(xiàn)。

       根據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會公布的數(shù)據(jù)，2000年到2017年，各大藥企在AD領(lǐng)域累計投入的研發(fā)費用已超過6000億美元，期間僅4款A(yù)D藥物獲批，失敗的藥物卻超過300個，失敗率高于99.6%。

       在一眾往AD領(lǐng)域里“打水漂”的MNC中，禮來算是當(dāng)中鍥而不舍的那一個。

       從上世紀(jì)九十年代開始，禮來堅持“Aβ蛋白假說”，曾花十年時間將相應(yīng)的藥物Solanezumab做到臨床三期卻最終失敗，而后換了一個早期的適應(yīng)證再次啟動臨床，卻再次失敗，2016年當(dāng)年陷落傳被收購的低谷里。

       但禮來對AD的布局并不是心血來潮，也不是只鉆進一個牛角尖里，而是多線并行。

       Solanezumab首次宣布失敗的前一年2011年，多奈單抗進入了臨床階段，而后穿過同行管線失敗的陰霾，過關(guān)斬將，在2023年宣告了臨床三期數(shù)據(jù)：

       與安慰劑相比，接受多奈單抗治療的早期患者在18個月內(nèi)認(rèn)知與功能下降速度減緩了35%；在輕度認(rèn)知功能障礙的患者中減緩幅度超過50%，且72%的患者使用多奈單抗一年左右可基本清除所有腦部的沉積斑塊。

       完成臨床后，多奈單抗的評審也并不順利。實際上早在2021年禮來就基于其二期數(shù)據(jù)尋求通過快速通道批準(zhǔn)，但被FDA以患者樣本量不足為由拒絕。而后，2023年，禮來基于三期數(shù)據(jù)再次提交多奈單抗的上市申請，卻一再被推遲到2024年，F(xiàn)DA專門召開了專家會議討論該藥物的安全性和有效性。

       歷經(jīng)了一波三折，今年6月，多奈單抗終于以11:0全票通過了FDA咨詢委員會的評審。直到該藥物上市前，禮來已在AD研發(fā)領(lǐng)域投入了超過80億美元。

       不過，在多奈單抗三期數(shù)據(jù)出爐的這一年，禮來的AD對手已捷足先登，衛(wèi)材/渤健的AD新藥侖卡奈單抗率先在FDA獲批上市。2024 Q2是侖卡奈單抗上市的第四季度，單季度收入4300萬美元，銷售成長曲線走勢見好。

       而禮來的多奈單抗，比起衛(wèi)材/渤健的AD新藥，臨床效果更好，且斑塊清除到一定程度即可停藥，有更大的市場潛力。

       《中國阿爾茨海默病報告2024》顯示，中國目前有AD患者近1700萬例。業(yè)內(nèi)人士判斷，因為較低的診斷率，實際患者可能比這個數(shù)字更多，AD藥在中國有廣闊的市場。

       不過也因為診斷率較低，加上非癌癥的慢病病種患者教育向來難做，AD藥在中國的推廣將會是一個漫長的過程。“起步慢，但是量大，最終形成一個龐大的穩(wěn)定市場，特別適合禮來的路數(shù)。”業(yè)內(nèi)人士評價。

       多奈單抗也并不是禮來在AD上投入的終點。靶點N3pG的下一代 Aβ單抗Remternetug正處在臨床三期，禮來預(yù)計將在2025年完成臨床。到時這款藥物可能將成為多奈單抗的接棒者，繼續(xù)鞏固禮來在AD領(lǐng)域的地位。

       -04-

       尚未用盡全力

       從收入比例來看，禮來可能是在中國投入最小的MNC之一，僅不到4%。業(yè)界認(rèn)為，比起在中國入鄉(xiāng)隨俗地“卷”的其他MNC，禮來注重合規(guī)、不強調(diào)增長指標(biāo)的做法顯得有些格格不入，在中國區(qū)的銷售增長速度有限，投入自然也不會很多。

       曾在禮來就職過的員工回憶，2012年時禮來曾在張江建研發(fā)中心，一整棟樓“非常氣派”，2017年這個研發(fā)中心卻關(guān)閉了。

       當(dāng)時，禮來投入了30億美元的AD藥物Solanezumab研發(fā)再次失敗，對手諾和諾德的王牌產(chǎn)品司美格魯肽即將上市，禮來在某種程度上處在外憂內(nèi)困之中。投入本就不多的中國，成了禮來拿來節(jié)省開支的選擇。

       禮來的胰島素產(chǎn)品在中國區(qū)銷售額排名第三至第四名，低于諾和諾德、賽諾菲，集采后甚至不如通化東寶。目前，替爾泊肽的糖尿病、肥胖適應(yīng)證在中國均已獲批，但供應(yīng)仍緊缺，未來若解決供應(yīng)問題，禮來收入的中國份額或?qū)⒂兴仙?/p>

       無論是降糖、降脂還是AD，對于擁有3億老年人的中國來說，禮來的藥物市場空間足夠大。“銷售的任務(wù)是能把不夠好的藥也賣好。以禮來的產(chǎn)品力，如果銷售能再狠一點，可能成績會不只是這樣。”業(yè)界人士評價。

       參考文獻：

       [1]青櫟. 禮來為何是醫(yī)藥第一股？[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/I_1CGwTxpr4qUqdF6X0U0Q.2024-07-15