研發(fā)出全球第一款獲批上市的RNAi藥物，驗(yàn)證了RNAi技術(shù)路線；手握5款上市的RNAi藥物，銷售額持續(xù)攀升；股價(jià)一路高歌猛進(jìn)，市值接近300億美元，成功完成階級(jí)躍遷。

       這是RNAi賽道領(lǐng)頭羊Alnylam，過去幾年的故事。

       然而，作為RNAi賽道的老二，Arrowhead的發(fā)展可謂時(shí)運(yùn)不濟(jì)，成立時(shí)間最長(zhǎng)，至今卻沒有一個(gè)管線走向商業(yè)化。

       尤其是當(dāng)整個(gè)賽道經(jīng)歷高開低走，再度爆發(fā)之際，Arrowhead的處境卻不容樂觀。

       賬上資金捉襟見肘，在今年4月份低價(jià)融資之前，只能維持一年的運(yùn)營；

       股價(jià)持續(xù)低迷，即使核心管線之一臨床成功，申報(bào)上市在即……

       技術(shù)沒有問題，但Arrowhead卻得不到市場(chǎng)的認(rèn)可。表面看，是因?yàn)槠溲锏腻X撐不起偉大的夢(mèng)想。

       究其根本，則揭示了Arrowhead在戰(zhàn)略層面上的“失誤”。自2019年以來，公司轉(zhuǎn)變資本策略，不再向市場(chǎng)融資，而是靠BD來維持運(yùn)營；身處逆境、寒冬，公司依舊選擇擴(kuò)張。

       比起研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，在市場(chǎng)眼中，這種“失誤”可能更為致命。這也再次提醒我們，技術(shù)的進(jìn)步與創(chuàng)新固然重要，但同樣關(guān)鍵的是，如何在復(fù)雜多變的市場(chǎng)環(huán)境中制定并執(zhí)行穩(wěn)健的資本策略，以應(yīng)對(duì)各種不確定性。

       / 01 /

       有夢(mèng)想的野心家

       RNAi的好處很多，首先機(jī)理研究明確，從上游著手降解mRNA，并且有類似催化的效應(yīng)；其次根據(jù)堿基互保配對(duì)原則，RNAi藥品開發(fā)類似編程，相比小分子開發(fā)成功率高；再次修飾后的RNA降解時(shí)間長(zhǎng)，降低依從性。

       RNAi技術(shù)原理清晰且獲得過諾貝爾獎(jiǎng)，在早期收獲了眾多公司的看好與押注，可惜由于遞送、穩(wěn)定性等問題長(zhǎng)期不能成藥，大多數(shù)公司都選擇了放棄。

       在行業(yè)艱難之際，Arrowhead通過收購羅氏、諾華的siRNA資產(chǎn)，獲得關(guān)鍵專利技術(shù)儲(chǔ)備，為其日后發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

       同時(shí)，Arrowhead通過繞過Alnylam的專利限制，形成了專屬的TRiM平臺(tái)。在RNAi領(lǐng)域，遞送問題是決勝關(guān)鍵。目前在RNAi領(lǐng)域常用的遞送技術(shù)是Alnylam公司開發(fā)的GalNAc，但由于無法靶向肝臟以外的組織，限制了RNAi療法的應(yīng)用。

       Arrowhead的TRiM平臺(tái)的肝外遞送能力則已經(jīng)被初步驗(yàn)證，顯示出應(yīng)用于多個(gè)組織的潛力，如肺、肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等?；诖耍珹rrowhead打造了肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)的研發(fā)管線，目前擁有16款在研管線，其中3款已進(jìn)入臨床III期：ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。

       在RNAi領(lǐng)域，一個(gè)共性就在于，由于藥物呈現(xiàn)出平臺(tái)化的特點(diǎn)。就像ADC、mRNA技術(shù)平臺(tái)那樣，經(jīng)過驗(yàn)證后，能夠源源不斷孵化新的管線。

       在Arrowhead公司CEO看來，只做一款藥物是在賭博，要運(yùn)用RNAi平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，多做藥物，爭(zhēng)取突破。

       所以，不管是Alnylam還是Arrowhead，管線都是10個(gè)起步。前者提出了“p5×25”戰(zhàn)略，計(jì)劃在2025年前擁有超過20個(gè)臨床項(xiàng)目，Arrowhead則提出了“20 in 25”發(fā)展戰(zhàn)略，計(jì)劃在2025年將有20種合作或全資擁有的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)或上市。

       大家都是有夢(mèng)想的野心家。而不同于Alnylam，已經(jīng)手握5款獲批上市的RNAi藥物，Arrowhead還在證明自己的路上。

       / 02 /

       戰(zhàn)略性“失誤”

       對(duì)于管線豐富的biotech來說，夢(mèng)想極其昂貴。

       技術(shù)固然重要，但更重要的是，根據(jù)技術(shù)平臺(tái)選擇合適的適應(yīng)癥并高效推進(jìn)臨床，才有可能獲得一線生機(jī)。這一切的前提是，錢。

       每開啟一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，就是開啟一臺(tái)燒錢機(jī)器。因此，支撐biotech臨床開展，以及最終躍遷成為biopharma需要大量的資金支撐。

       而在這個(gè)過程中，Arrowhead卻犯了一個(gè)戰(zhàn)略性“錯(cuò)誤”。

       在發(fā)展過程中，Arrowhead經(jīng)歷過兩次危機(jī)，第一次是2011年的全行業(yè)危機(jī)，第二次是2016年乙肝管線ARC-520的II期臨床，因安全性問題被FDA叫停。

       這樣的危機(jī)使得Arrowhead喊出“活下去”，裁員1/3、回歸研發(fā)。此前，Arrowhead最頻繁的動(dòng)作一是剝離資產(chǎn)，二是融資。而經(jīng)歷危機(jī)，自2019年開始，Arrowhead便舍棄了原有股權(quán)融資的方式，開啟靠BD維持企業(yè)運(yùn)營的時(shí)期，合作企業(yè)包括強(qiáng)生、GSK、安進(jìn)、武田等MNC。

       過去兩年，Arrowhead每年都能獲得將近2億美元的首付款。2023年財(cái)報(bào)顯示，全年收入2.41億美元，其中絕大部分收入來自于大藥企的合作收入。

       這樣穩(wěn)定的“現(xiàn)金流”，對(duì)于一般的biotech來說或許足夠，因?yàn)樗鼈兺鞴?-2款核心管線，但對(duì)于野心家Arrowhead并不夠。

       過去兩年，Arrowhead的經(jīng)營開支都在4億美元以上。截至2023財(cái)年，賬上現(xiàn)金只有4億美元，盡管公司在財(cái)報(bào)中表示，總資產(chǎn)支撐接下來12個(gè)月的運(yùn)營綽綽有余。

       但在迎來真正的商業(yè)化成功之前，這樣岌岌可危的財(cái)務(wù)儲(chǔ)備，顯然難以獲得市場(chǎng)認(rèn)可，股價(jià)一直徘徊在30美元左右。

       盡管CEO對(duì)于公司自2019年開始就沒有融資的事情，頗為自豪，但事實(shí)上，對(duì)于biotech來說，在真正上岸之前，這并不是值得吹噓的事情，反而是戰(zhàn)略性失誤。

       因?yàn)樗幤飞鲜行枰獣r(shí)間，而藥品上市以后還需要很多年銷售爬坡才能盈虧平衡。參考吉利德、安進(jìn)、福泰制藥等企業(yè)，迎來首款商業(yè)化藥物可能需要10年時(shí)間，而要想實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的盈利，可能需要20年之久。

       這期間必須保證源源不斷的資本活水，來維持高額的研發(fā)投入，否則Biopharma的夢(mèng)想將是天方夜譚。換句話說，所有biotech都應(yīng)該在實(shí)現(xiàn)自我造血之前，積極搞錢、儲(chǔ)備糧草。

       / 03 /

       逆勢(shì)擴(kuò)張需謹(jǐn)慎

       與Arrowhead形成鮮明對(duì)比的是Alnylam。盡管自2018年開始，后者實(shí)現(xiàn)了幾乎每年一款新藥獲批上市，且5款產(chǎn)品銷售額增長(zhǎng)迅速，正往盈虧平衡的方向發(fā)展。但融資、合作、授權(quán)，凡是能搞錢的途徑，Alnylam都不放過。

       在2020年醫(yī)藥市場(chǎng)最火爆，融資最容易的時(shí)候，Alnylam表示要開始明確的規(guī)劃未來收支平衡時(shí)間表，開始盈利。

       這種積極搞錢的態(tài)度與“保守”的規(guī)劃，使得在技術(shù)退潮期，Alnylam現(xiàn)金流仍然充足，2022年底賬上現(xiàn)金接近22億美元；2023年底，這一數(shù)字超過24億美元。

       這種經(jīng)營戰(zhàn)略層面的迥異，或許也是產(chǎn)品、商業(yè)化因素之外，Alnylam拉開與Arrowhead市值差距的關(guān)鍵因素之一。目前，Alnylam市值接近300億美元，Arrowhead則為35億美元。

       過去兩年來，Arrowhead股價(jià)一直徘徊在低位。盡管公司給出了一系列催化劑，但股價(jià)依舊低迷。

       今年6月，其核心管線之一Plozasiran如期公布了三期研究的頂線結(jié)果。這是一款針對(duì)APOC3基因的RNAi藥物，用于治療家族性乳糜瀉綜合癥(FCS)。

       結(jié)果顯示，在第10個(gè)月，Plozasiran在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地實(shí)現(xiàn)了甘油三酯中位數(shù)下降高達(dá)80%，APOC3的平均降幅高達(dá)94%；且與安慰劑相比，顯著降低了急性胰腺炎的發(fā)病率；安全性表現(xiàn)也良好，Arrowhead計(jì)劃四季度遞交上市申請(qǐng)。

       這樣的消息并未提振Arrowhead股價(jià)，一方面FCS作為超罕見的遺傳疾病，市場(chǎng)規(guī)模小，Plozasiran真正看點(diǎn)在于后續(xù)高甘油三酯血癥等適應(yīng)癥的擴(kuò)張；另一方面，薄弱的財(cái)務(wù)儲(chǔ)備，對(duì)應(yīng)鋪得極大的管線與公司的逆勢(shì)擴(kuò)張，也影響著市場(chǎng)信心。

       今年2月份，Betaville發(fā)布的一份“不成熟”信息顯示，Arrowhead拒絕了每股45美元左右的初步收購報(bào)價(jià)，彼時(shí)其股價(jià)在30美元左右。

       在逆勢(shì)中，Arrowhead依舊不愿放棄自己的野心。畢竟，公司的技術(shù)沒有問題。在2023年財(cái)報(bào)中，其更是喊出了“20 in 25”的戰(zhàn)略，要繼續(xù)推進(jìn)越來越多的臨床項(xiàng)目；與此同時(shí)，公司還要擴(kuò)建試驗(yàn)室，建立生產(chǎn)基地。

       這意味著，與大多數(shù)創(chuàng)新藥企積極降本增效的選擇不同，Arrowhead仍在逆勢(shì)擴(kuò)張。當(dāng)所有人都在簡(jiǎn)衣縮食，代表著行業(yè)深陷逆境，想辦法“活下去”才能迎來下一輪繁榮。

       逆勢(shì)下，擴(kuò)張必須謹(jǐn)慎。而上一家走通技術(shù)后，開始瘋狂拓管線的是Moderna和BioNTech，它們的共同點(diǎn)在于，子彈充足，賬上躺著百億美元現(xiàn)金。

       無論Moderna還是BioNTech，發(fā)展軌跡都難以復(fù)制。而絕大多數(shù)biotech的核心生存之道，就是在能融資的時(shí)候融資，多多益善，而不是需要錢的時(shí)候才想起來融資。因?yàn)楫?dāng)你需要錢的時(shí)候可能沒有融資窗口，或者只能被迫低價(jià)融資：

       4月份，Arrowhead宣布完成了一輪4.5億美元的增發(fā)融資，增發(fā)價(jià)28.5美元/股。