膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）是顱內最主要的原發(fā)性惡性腫瘤，其獨特的免疫抑制微環(huán)境給常規(guī)治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。已有針對GBM的治療方案包括手術干預、放療、替莫唑胺給藥，以及免疫治療和醫(yī)工結合等綜合治療方案，但這些方法的療效有限， GBM的預后仍然不佳。
近年來研究表明，分析GBM微環(huán)境的細胞組成及其與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的機制，將有助于深入了解GBM內在異質性和免疫抑制環(huán)境。在目前研究的背景之下，大多數(shù)針對GBM的新興靶點治療都停留在臨床前動物試驗階段，只有少數(shù)在臨床早期試驗中展現(xiàn)出良好結果。
因此，詳細總結GBM內部復雜且動態(tài)變化的微環(huán)境，特別是其獨特的免疫抑制微環(huán)境，并總結其主要特征，探討靶向相關分子細胞及其潛在的意義，是發(fā)現(xiàn)全新免疫治療靶點的重要基礎。
近日，復旦大學附屬華山醫(yī)院毛穎/楊輝教授團隊在 Journal Of Hematology & Oncology 期刊發(fā)表了題為：Understanding the immunosuppressive microenvironment of glioma: mechanistic insights and clinical perspectives 的長篇綜述文章。
該綜述總結了近年膠質瘤微環(huán)境的多種免疫調節(jié)機制研究進展，并探討最新針對微環(huán)境免疫抑制相關細胞的靶向藥物開發(fā)趨勢和臨床研究重點。該綜述將為改善膠質瘤免疫抑制微環(huán)境，提高免疫治療效果提供系統(tǒng)的理論依據(jù)。
膠質母細胞瘤（GBM）被定義為一類轉錄組發(fā)生巨大變化、轉錄組失調的腫瘤，通過空間轉錄組學（ST）和單細胞RNA 測序（scRNA-seq）等技術，GBM的瘤內異質性被逐漸意識到：GBM腫瘤細胞可以通過信號傳導和遺傳改變誘導局部微環(huán)境變化，惡性細胞和微環(huán)境之間的串擾對于腫瘤細胞的增殖和遷移乃至化療耐藥和免疫逃逸至關重要。GBM微環(huán)境主要由免疫細胞浸潤，如腫瘤相關骨髓細胞（TAMC），包括腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和小膠質細胞、MDSC、樹突狀細胞（DC）和中性粒細胞。
圖1：GBM系統(tǒng)性免疫串擾的組成
其中，作為最大細胞亞群的膠質瘤相關巨噬細胞/小膠質細胞（GAM），兩者的相互作用代表了微環(huán)境中的普遍現(xiàn)象。GAM可以通過多種途徑來調節(jié)GBM的免疫微環(huán)境，包括細胞因子、信號通路、免疫檢查點、趨化因子等途徑。而CD8+ T細胞在GBM中的耗竭以及調節(jié)性T細胞（Treg）的浸潤也是GBM免疫抑制的重要組成。同時，最近的研究強調，人們越來越認識到神經(jīng)系統(tǒng)在GBM中的作用：神經(jīng)系統(tǒng)不僅調節(jié)GBM的進展，而且GBM還可以重塑和劫持神經(jīng)系統(tǒng)，影響其結構和功能。
圖2：GBM微環(huán)境中的免疫串擾
而隨著髓系細胞在GBM微環(huán)境中的重要性日益增長，得益于多組學技術在GBM中的應用，GBM中MDSC的重要作用也逐漸揭開面紗。由于其數(shù)量的稀少（占GBM中所有CD45+細胞的4%-8%），它們在GBM中啟動以及介導免疫抑制微環(huán)境的重要作用長久以來被人們所忽略，這種重要性超出了它們直接行使免疫抑制的功能，最新的研究認為，在GBM中MDSC參與啟動或調節(jié)其他免疫抑制細胞的功能，同時阻礙正常免疫成分的功能[5]。GBM中的MDSC具有異質性，其來自未成熟的骨髓細胞，在GBM發(fā)生過程中被招募、浸潤到腫瘤中，促進腫瘤血管化并成為其逃避免疫監(jiān)視的主要機制，這背后的機制包括抑制M1型巨噬細胞的極化、抑制DC的抗原呈遞和自然殺傷（NK）細胞的細胞毒性，以及T細胞的激活。
具體而言，不同類型的MDSC在GBM中的作用和占比均不同，例如多形核MDSC（PMN-MDSC）可以在GBM中特異性的通過脂質過氧化與鐵死亡的方式介導免疫抑制，同時通過促進腫瘤血管形成、上調免疫檢查點抑制免疫細胞活性、釋放基質金屬蛋白酶促進侵襲等；單核MDSC（M-MDSC）則更多的在GBM微環(huán)境中分泌多種免疫抑制細胞因子來抑制免疫反應。同時不同MDSC之間動態(tài)變化的比例也適應著GBM對外界的抵抗。同時它們與GBM小鼠模型中的TAM有很大的重疊：具有M1和M2巨噬細胞的表型特征，并根據(jù)其局部微環(huán)境表現(xiàn)出重要的功能和表型可塑性。
圖3：MDSC的治療靶點
這些發(fā)現(xiàn)強調了GBM中各個環(huán)節(jié)的復雜相互作用，增強了我們對GBM高度異質性的理解，并為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點開辟了途徑。然而，Stupp等人于2005年提出的STUPP療法（術后放療聯(lián)合替莫唑胺），時至今日仍是大多數(shù)GBM病例的主要治療方法[8]，考慮到GBM“瘋狂”的復發(fā)傾向和手術切除的局限性，我們還需要在此基礎上，更進一步。目前針對GBM的新興療法包括分子靶向治療、嵌合抗原受體（CAR）療法、雙特異性T細胞接合器（BiTE）療法、GBM相關腫瘤疫苗、溶瘤病毒（OV）、免疫毒素（IT）、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、腫瘤治療場（TTF）以及醫(yī)工結合技術。對這些現(xiàn)有治療方法的評估表明，免疫檢查點治療、腫瘤疫苗和靶向治療處于領先地位。這一結果強調了免疫治療和靶向治療在如今GBM治療方法中的相對成熟和安全性。盡管目前正在進行大量的臨床試驗，但GBM預后的影響仍然有限，因此兼顧創(chuàng)新性和辯證性的治療藥物是研究人員們未來所需要權衡的。
圖4：現(xiàn)有針對GBM的治療策略
GBM顯著的瘤內異質性和可高度變的免疫抑制環(huán)境，介導其耐藥性、疾病進展和復發(fā)。MDSC近年來被現(xiàn)為參與GBM免疫抑制微環(huán)境的重要貢獻者，其在塑造侵襲性的免疫景觀中舉足輕重。MDSC的產(chǎn)生、募集和動態(tài)功能改變在GBM發(fā)展的不同階段表現(xiàn)出顯著的多樣性，并由各種機制調節(jié)。因此，GBM和微環(huán)境之間復雜的相互作用凸顯了其復雜性，這些系統(tǒng)之間的竄擾導致了腫瘤炎癥和抗腫瘤免疫之間的微妙平衡。了解這些相互作用需要采用跨學科的方法：包括神經(jīng)科學、發(fā)育生物學、免疫學和癌癥生物學等。這些不同領域的合作對于揭示GBM的復雜性和制定有針對性的治療策略至關重要。
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