世人皆知“藥王”禮來(lái)是以GLP-1發(fā)家，但卻鮮有人知曉，禮來(lái)近9000億美元市值背后，其阿爾茲海默癥（簡(jiǎn)稱AD）的研究也貢獻(xiàn)了不低的市場(chǎng)估值。

       禮來(lái)之所以能夠在市值上領(lǐng)先于諾和諾德，除減肥神藥替爾泊肽的加速放量外，更核心的原因在于長(zhǎng)久以來(lái)在AD領(lǐng)域的持續(xù)鉆研。實(shí)際上，在過(guò)去五年中，每當(dāng)禮來(lái)在AD領(lǐng)域有所突破后，都會(huì)提振公司股價(jià)的上漲。

       7月2日，禮來(lái)研發(fā)的Kisunla（Donanemab）獲FDA批準(zhǔn)用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病，正式踏入了AD這個(gè)千億美元潛力市場(chǎng)的大門，并將與渤健展開(kāi)正面交鋒。禮來(lái)終于揮出了手中的“第二把劍”。

       01

       挑戰(zhàn)風(fēng)車的騎士

       禮來(lái)布局AD，這曾被視為是一個(gè)“唐吉坷德”式的行為。

       盡管AD已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)百余年，但人類卻始終無(wú)法找到攻克它的方式。目前，全球約有5000萬(wàn)AD患者，隨著全球人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)到2050年時(shí)，這個(gè)數(shù)字將會(huì)達(dá)到1.3億。隨著年紀(jì)的增長(zhǎng)，罹患AD的概率越高，85歲老人患AD的概率超過(guò)30%?？梢哉f(shuō)，AD是一個(gè)與我們每一個(gè)人都息息相關(guān)的疾病。

圖：衰老與阿爾茨海默病，來(lái)源：西部證券

       在2021年之前，美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)過(guò)6種治療AD的藥物，且這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理性變化，更不能逆轉(zhuǎn)或減緩已經(jīng)發(fā)生的疾病進(jìn)程，此外這些藥物還存在諸多的副作用。

       龐大的用戶基數(shù)，神秘的發(fā)病機(jī)制，激發(fā)了無(wú)數(shù)科學(xué)家的好勝心，因此攻克AD也成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)極為重要的一個(gè)課題。為了找到問(wèn)題的答案，無(wú)數(shù)藥企投入大量的時(shí)間與金錢，但最終卻始終沒(méi)有收獲，甚至連其發(fā)病理論都難以摸清，因此AD一度被稱為藥企“研發(fā)黑洞”。

       在這一眾藥企中，禮來(lái)可謂是最執(zhí)著的一個(gè)。早在上世紀(jì)90年代，禮來(lái)就開(kāi)始投身于AD藥物研發(fā)。

       1992年，英國(guó)科學(xué)家約翰·哈迪在《?科學(xué)》?雜志上發(fā)表了“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”。這種假說(shuō)認(rèn)為Aβ沉積是一系列分子事件的主要觸發(fā)因素，這些事件導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)度磷酸化tau蛋白寡聚體，從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡機(jī)制的激活，最終導(dǎo)致AD發(fā)生。在這套理論體系下，“Aβ是殺手，tau是吸煙槍，神經(jīng)元是受害者”。

       “Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”給AD藥物研發(fā)提供了新的思路，禮來(lái)科學(xué)家根據(jù)這一假說(shuō)，設(shè)計(jì)了一種針對(duì)可溶性β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體——Solanezumab，并在2002年于《Nature Neuroscience》中公開(kāi)了他們的研究成果。然而，在經(jīng)歷十年的漫長(zhǎng)臨床研究后，這款藥物還是在2012年被證實(shí)無(wú)效，最終倒在III期臨床試驗(yàn)中。

       面對(duì)失敗，禮來(lái)并未完全喪失信心，他們認(rèn)為Solanezumab的機(jī)制沒(méi)有問(wèn)題，雖然無(wú)法治療輕中度AD患者，但可能對(duì)處于疾病早期階段的AD患者有效。于是禮來(lái)啟動(dòng)了新的臨床研究，在那些大腦中已出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白斑塊但尚未出現(xiàn)癥狀的早期AD病患者身上測(cè)試Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰劑治療4.5年。

       現(xiàn)實(shí)總是殘酷的。2016年11月，禮來(lái)公布臨床試驗(yàn)結(jié)果：Solanezumab并沒(méi)能達(dá)到預(yù)期的理想效果，最終試驗(yàn)失敗。到此時(shí)為止，禮來(lái)已經(jīng)合計(jì)為Solanezumab投入了超30億美元，然而卻換來(lái)了個(gè)寂寞，消息傳出后禮來(lái)股價(jià)當(dāng)日重挫16%。再加上當(dāng)時(shí)禮來(lái)核心藥物胰島素銷量下降，市場(chǎng)中甚至傳出禮來(lái)將被其他巨頭吞并的傳聞。

       Solanezumab只是無(wú)數(shù)AD藥物研發(fā)失敗的一個(gè)縮影。根據(jù)美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)發(fā)布的研究報(bào)告，2000-2017年，全球累計(jì)投入在AD上的研發(fā)費(fèi)用投入超過(guò)6000億美元，失敗的臨床藥物超過(guò)300種，失敗率高達(dá)99.6%，其中不乏默沙東、輝瑞、羅氏等跨國(guó)大藥企的慘敗。

 圖：近十年全球部分失敗的AD藥物，來(lái)源：凱萊英

       面對(duì)AD這個(gè)“研發(fā)黑洞”，禮來(lái)坦然接受了Solanezumab的失敗，但卻并沒(méi)有放棄對(duì)于這一疾病的研發(fā)。在Donanemab獲批之前，禮來(lái)已經(jīng)在AD適應(yīng)癥上投入超過(guò)80億美元的研發(fā)費(fèi)用。

       02

       禮來(lái)AD策略：管線“賽馬”

       禮來(lái)深知AD領(lǐng)域的困難，因此它并沒(méi)有將全部資源梭哈在Solanezumab之上，而是采取了產(chǎn)品“賽馬”的矩陣布局方式。

       除了Solanezumab，禮來(lái)還同時(shí)布局了Donanemab、Semagacestat、Lanabecestat和Remternetug等幾款A(yù)D藥物。雖然其中的Semagacestat和Lanabecestat分別于2010年和2018年宣告失敗，讓禮來(lái)公司內(nèi)部對(duì)是否要堅(jiān)持“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”路線產(chǎn)生動(dòng)搖，但最終禮來(lái)還是選擇了堅(jiān)持。在汲取失敗經(jīng)驗(yàn)后，禮來(lái)將研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向清除沉積斑塊的抗體，而Donanemab就是這樣一款產(chǎn)品。

       在禮來(lái)AD研發(fā)體系中，Ronald DeMattos博士是關(guān)鍵人物。他于2002年加入公司，投身于Solanezumab的研發(fā)工作。在研發(fā)Solanezumab的同時(shí)，DeMattos博士就著手開(kāi)始研究Solanezumab的“升級(jí)版本”。在研究的過(guò)程中，DeMattos博士在淀粉樣斑塊中發(fā)現(xiàn)了一種特定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)N3pG，這為藥物靶向遞送提供了關(guān)鍵的靶點(diǎn)，新的抗體Donanemab就此誕生。

       盡管禮來(lái)找到了最終的目標(biāo)，但驗(yàn)證Donanemab的過(guò)程還是充滿坎坷。

       臨床前階段還算順利，DeMattos花費(fèi)了4年時(shí)間，培育出斑塊水平與患病人群相似的小鼠，Donanemab成功使小鼠大腦中的淀粉樣斑塊水平急劇下降。

       可到了2011年，Donanemab開(kāi)始進(jìn)入臨床I期，但來(lái)自第一階段的數(shù)據(jù)卻讓這個(gè)項(xiàng)目險(xiǎn)些流產(chǎn)。數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)90%的患者都對(duì)Donanemab產(chǎn)生了抗藥抗體，研究人員擔(dān)心這種免疫反應(yīng)會(huì)阻礙藥物進(jìn)入大腦。

       好在禮來(lái)通過(guò)放射性分子結(jié)合PET掃描的方法檢測(cè)沉積斑塊，發(fā)現(xiàn)該藥物并沒(méi)有受到免疫反應(yīng)的影響，單次輸注Donanemab 即可減少患者腦部的沉積斑塊，多次給藥的許多患者腦部斑塊完全被清除。這一結(jié)果讓禮來(lái)的研發(fā)人員無(wú)比振奮，開(kāi)始全力推動(dòng)Donanemab上市。

       2021年1月，禮來(lái)宣布順利地完成II期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，Donanemab在18個(gè)月內(nèi)將某些早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了35%。但由于其二期臨床試驗(yàn)入組患者僅有94人，而FDA特別要求禮來(lái)提供至少100名接受過(guò)12個(gè)月持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)，因此Donanemab被拒絕提前批準(zhǔn)。

       然而，此時(shí)衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的AD新藥侖卡奈單抗（Leqembi）于2023年1月獲得FDA加速批準(zhǔn)，7月獲FDA完全批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)能延緩AD進(jìn)程的藥物。雖然禮來(lái)未能在“FIC”競(jìng)爭(zhēng)中取勝，但“后發(fā)先至”卻是其一貫的戰(zhàn)略。

       2023年7月，禮來(lái)宣布了Donanemab的最新完整III期臨床數(shù)據(jù)。與安慰劑相比，接受Donanemab治療18個(gè)月內(nèi)，早期患者的認(rèn)知與功能下降速度減緩了35%。在輕度認(rèn)知功能障礙的患者中效果更加明顯，減緩幅度超過(guò)了50%，并且72%的患者在使用該藥物一年左右就可以基本清除所有斑塊。

圖：Donanemab的III期臨床數(shù)據(jù)，來(lái)源：太平洋證券

       從臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)看，Donanemab的療效更優(yōu)于Leqembi。Leqembi在18個(gè)月內(nèi)使阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了27%。且Leqembi是每?jī)芍芙o藥一次，Donanemab每四周給藥一次。

       與其說(shuō)Donanemab是在療效上勝過(guò)了Leqembi，倒不如說(shuō)禮來(lái)在AD領(lǐng)域的準(zhǔn)備更加充分。

       03

       AD新王登基？

       基于優(yōu)異的III期臨床數(shù)據(jù)，禮來(lái)于2023年第二季度再次向FDA遞交了Donanemab的上市申請(qǐng)。

       FDA本應(yīng)在今年第一季度對(duì)該申請(qǐng)作出審批決定，但在今年3月8日，F(xiàn)DA決定推遲Donanemab藥物的上市批準(zhǔn)，并將組織外部專家會(huì)議討論該藥物的安全性和有效性，為該藥上市蒙上了陰影，當(dāng)天禮來(lái)股價(jià)跌了2.31%。III期臨床數(shù)據(jù)顯示，31.4%受治療者出現(xiàn)了大腦微出血，明顯高于安慰劑組的13.6%，另外有3名實(shí)驗(yàn)患者的死亡與治療有關(guān)。

       直至今年6月10日，F(xiàn)DA 獨(dú)立科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)進(jìn)行審查，根據(jù)II期和III 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，委員會(huì)就兩個(gè)具體問(wèn)題進(jìn)行了投票。最終，委員會(huì)以11:0的票數(shù)一致贊同該藥物的有效性，并一致贊同其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。至此，禮來(lái)守得云開(kāi)見(jiàn)月明。

       7月2日，禮來(lái)宣布新藥Donanemab獲FDA批準(zhǔn)，用于治療早期癥狀性AD，包括輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者及患有輕度癡呆階段的AD患者。Donanemab的成功獲批為AD患者提供了一種新的治療選擇，再次驗(yàn)證了Aβ假說(shuō)的有效性，鼓舞了正在研究的AD治療藥物項(xiàng)目，為未來(lái)基于β淀粉樣蛋白的藥物研發(fā)指明了方向。

       同時(shí)，Donanemab獲批意味著禮來(lái)三十余年來(lái)在AD領(lǐng)域的持續(xù)投入初次獲得回報(bào)。與Leqembi相比，Donanemab是首個(gè)且唯一有限療程的淀粉樣斑塊靶向療法，當(dāng)患者達(dá)到一定的淀粉樣斑塊清除率，即可停止用藥，Leqembi則沒(méi)有相關(guān)停藥方案。目前Donanemab美國(guó)售價(jià)為695.65美元/瓶，單年治療費(fèi)用為3.2萬(wàn)美元；相比之下，Leqembi年治療費(fèi)用為2.65萬(wàn)美元。

       今年一季度，Leqembi實(shí)現(xiàn)營(yíng)收1900萬(wàn)美元，遠(yuǎn)高于分析師平均預(yù)期的 700 萬(wàn)美元，這款藥物或?qū)⒊蔀椴辰∥磥?lái)的營(yíng)收支柱。數(shù)據(jù)更好的Donanemab無(wú)疑潛力更大，甚至有機(jī)會(huì)成為一款藥王級(jí)產(chǎn)品，極有可能成為下一個(gè)類似減肥藥（GLP-1）的熱點(diǎn)。

       更為關(guān)鍵的是，Donanemab還只是禮來(lái)邁向AD領(lǐng)域的第一步，后續(xù)禮來(lái)仍有多款矩陣產(chǎn)品正在推進(jìn)中，禮來(lái)不會(huì)滿足于階段性的勝利，它會(huì)繼續(xù)不斷對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行升級(jí)迭代。

       Remternetug就是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的另一款A(yù)D藥物，即下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體，該藥物采用靜脈注射、皮下給藥等靈活給藥方式。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Remternetug可快速清除斑塊，給藥169天后，24例受試者中有18例淀粉樣蛋白實(shí)現(xiàn)了清除，預(yù)計(jì)2025年10月完成III期試驗(yàn)。

       如今的“藥王”禮來(lái)手中已經(jīng)握著兩把劍，一把是“GLP-1”藥物，在糖尿病領(lǐng)域和減肥領(lǐng)域大殺四方，讓后來(lái)者難以望其項(xiàng)背；另一把就是AD治療藥物，艱難打磨三十余年，在利劍出鞘的那一刻，短期內(nèi)恐難有人撼動(dòng)禮來(lái)醫(yī)藥王者之位。