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石藥羅沙司他獲批上市，這一藍(lán)海賽道進(jìn)展幾何？

熱門推薦： 石藥羅沙司他 獲批上市 HIF-PH
作者：微茫  來(lái)源：藥渡Daily
  2024-07-11
7月5日，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)宣布，其開(kāi)發(fā)的羅沙司他膠囊獲NMPA批準(zhǔn)上市。該品種是首款在國(guó)內(nèi)獲批上市的羅沙司他膠囊仿制藥。
       7月5日，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)宣布，其開(kāi)發(fā)的羅沙司他膠囊獲NMPA批準(zhǔn)上市。該品種是首款在國(guó)內(nèi)獲批上市的羅沙司他膠囊仿制藥。

羅沙司他膠囊

       在中國(guó)首發(fā)上市的HIF-PH抑制劑

       羅沙司他原研公司為琺博進(jìn)（FibroGen），是一款小分子缺氧誘導(dǎo)因子-1脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑。其作用機(jī)理為通過(guò)模擬低氧環(huán)境下的生理反應(yīng)，激活HIF通路，促進(jìn)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（EPO）的產(chǎn)生，改善鐵的吸收和動(dòng)員以及下調(diào)鐵調(diào)素，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，以糾正貧血。

常氧及低氧情況下HIF通路機(jī)制

HIF-PH抑制劑

來(lái)源：參考2

       2004年9月，安斯泰來(lái)與琺博進(jìn)達(dá)成協(xié)議，獲得羅沙司他的日本權(quán)益。

       2006年4月，安斯泰來(lái)擴(kuò)大協(xié)議至歐洲、獨(dú)聯(lián)體國(guó)家（CIS）、中東和南非地區(qū)。

       2013年7月，阿斯利康出資8.15億美元獲得羅沙司他在美國(guó)、中國(guó)以及安斯泰來(lái)未授權(quán)地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益（2024年2月已終止）。

       2018年12月，羅沙司他首次在中國(guó)獲批上市（商品名：Evrenzo），用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病（CKD）引起的貧血。值得一提的是，這一獲批讓中國(guó)第一次成為首創(chuàng)新藥的首批國(guó)家，標(biāo)志著中國(guó)在全球醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域的重要地位。

       2019年，羅沙司他的適用人群擴(kuò)大至非透析CKD患者。2023年8月，羅沙司他新適應(yīng)癥再次獲CDE受理，用于治療化療引起的貧血（CIA）。根據(jù)琺博進(jìn)2023年財(cái)報(bào)，去年羅沙司他在中國(guó)銷售額為2.84億美元，同比增長(zhǎng)36%。

琺博進(jìn)2023年財(cái)報(bào)

琺博進(jìn)2023年財(cái)報(bào)

       然而就是這么一款銷售額增長(zhǎng)強(qiáng)勁的產(chǎn)品，在美國(guó)的上市之路卻充滿坎坷，最終折戟。

       羅沙司他夢(mèng)碎美利堅(jiān)，阿斯利康提分手

       CKD正逐漸成為影響人類健康的重大挑戰(zhàn)。根據(jù)國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)（ISN）的數(shù)據(jù)，全球CKD的患病率約為10%—15%的成年人口。隨著全球人口老齡化，CKD的患病率預(yù)計(jì)將繼續(xù)上升。
       據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)CKD患者約1.2億，50%以上患者合并貧血，透析患者貧血患病率高達(dá)95%。過(guò)去，治療腎性貧血的藥物主要是促紅細(xì)胞生成制劑（ESAs）和鐵劑，但它們具有一定的局限性：大劑量ESA治療可增加腫瘤、心血管事件和腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)；另外對(duì)于功能性鐵缺乏的患者，其儲(chǔ)存鐵處于相對(duì)較高水平，過(guò)度鐵劑治療使患者更易發(fā)生感染、過(guò)敏和鐵過(guò)載等風(fēng)險(xiǎn)，間接增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。
       相對(duì)與ESAs等傳統(tǒng)治療藥物，羅沙司他的優(yōu)點(diǎn)在于：在促進(jìn)患者內(nèi)源性EPO生成的同時(shí)，還可以改善患者自身對(duì)鐵的吸收與利用，對(duì)靜脈鐵依賴性減弱，避免了靜脈鐵劑應(yīng)用的不良反應(yīng)；另外，羅沙司他口服給藥、無(wú)需注射的特性，也避免了針劑使用的不便，提升患者的依從性。
       盡管如此，羅沙司他仍未敲開(kāi)FDA的大門。2019年5月，琺博進(jìn)和阿斯利康聯(lián)合公布了羅沙司他的安全性結(jié)果，但該結(jié)果被FDA認(rèn)為其在心血管副作用上相較于傳統(tǒng)的促紅細(xì)胞生成素類藥物阿法依泊汀，并未體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，并對(duì)其上市評(píng)定日期一推再推。
       2020年12月， FDA要求阿斯利康和琺博進(jìn)澄清III期臨床數(shù)據(jù)分析，并將羅沙司他審批上市的時(shí)間再次推遲3個(gè)月。有意思的是，在推遲期間，琺博進(jìn)還公開(kāi)承認(rèn)更改了部分用于分析羅沙司他在CKD患者的心臟安全性數(shù)據(jù)，其股價(jià)還因此大跌43%。
       緊接著，F(xiàn)DA對(duì)羅沙司他的內(nèi)部審查也發(fā)現(xiàn)了更多的安全性問(wèn)題，如死亡、血栓和感染風(fēng)險(xiǎn)增加等。最終在2021年8月，琺博進(jìn)收到了FDA的最終判決：“目前暫時(shí)不會(huì)批準(zhǔn)羅沙司他的上市申請(qǐng)，并要求琺博進(jìn)在再次提交上市申請(qǐng)之前進(jìn)行額外的臨床研究。”
       伴隨著羅沙司他在美國(guó)上市被拒，阿斯利康提出了“分手”。2024年2月26日，琺博進(jìn)宣布已與阿斯利康達(dá)成一致，將終止2013年7月30日簽訂的關(guān)于羅沙司他的合作協(xié)議?，m博進(jìn)將重新獲得羅沙司他在美國(guó)及其他地區(qū)的所有權(quán)利（除了中國(guó)和韓國(guó)）。
      
琺博進(jìn)官網(wǎng)

圖片來(lái)源：琺博進(jìn)官網(wǎng)

       雖然羅沙司他在沖擊美國(guó)市場(chǎng)的過(guò)程中吃到了閉門羹，但在其他國(guó)家的獲批一路順?biāo)?。目前，羅沙司他已在日本、智利和韓國(guó)等國(guó)獲批上市，并且在中國(guó)遞交的治療化療引起的貧血（CIA）新適應(yīng)癥申請(qǐng)已獲CDE受理。

       HIF-PH抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀

       對(duì)于CKD患者來(lái)說(shuō)，貧血是常見(jiàn)并發(fā)癥之一。這是因?yàn)檎Ｇ闆r下，健康的腎臟會(huì)自然分泌EPO，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。而CKD患者的腎功能會(huì)逐漸喪失，最終出現(xiàn)腎衰竭。腎功能受損后，腎臟生成EPO的水平將下降或喪失，從而導(dǎo)致貧血。HIF-PH抑制劑則通過(guò)增加內(nèi)源性EPO的生成、改善鐵的利用率和降低鐵調(diào)素的水平來(lái)促進(jìn)紅細(xì)胞生成，是治療CKD的有效策略。

       目前在全球市場(chǎng)，共有六款HIF‐PH抑制劑獲批上市，除了羅沙司他，還有Japan Tobacco/信立泰的恩那度司他（Enarodustat）、拜爾的莫立司他（Molidustat）在日本獲批上市、GSK的達(dá)普司他（Daprodustat）在美國(guó)和日本兩地上市、康哲藥業(yè)的德度司他在印度獲批上市。

       由于琺博進(jìn)在美國(guó)市場(chǎng)闖關(guān)失敗，這給細(xì)分領(lǐng)域帶來(lái)了一定的市場(chǎng)空白。2023年2月，GSK的達(dá)普司他片劑成為FDA首個(gè)批準(zhǔn)的HIF-PH抑制劑。

       在國(guó)內(nèi)，處于臨床開(kāi)發(fā)階段的有三生制藥HIF-117、恒瑞醫(yī)藥DDO-3055、東陽(yáng)光藥業(yè)HEC-53856等。

       據(jù)估計(jì)，中國(guó)有超過(guò)1.2億CKD患者，CKD1～5期患者貧血患病率依次為：22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%。而治療達(dá)標(biāo)率（血紅蛋白水平達(dá)到靶目標(biāo)值（110～120 g/L））對(duì)于非透析CKD貧血來(lái)說(shuō)僅為8.2%，因此國(guó)內(nèi)存在巨大的未被滿足的治療需求。這也解釋了阿斯利康沒(méi)有放棄中國(guó)市場(chǎng)的原因。

       總的來(lái)說(shuō)，HIF-PH抑制劑的出現(xiàn)，引領(lǐng)了腎性貧血治療模式的變革。目前，該賽道尚不擁擠，但未來(lái)在仿制藥和創(chuàng)新藥的共同角逐下，競(jìng)爭(zhēng)將逐漸激烈。國(guó)內(nèi)在此布局的藥企應(yīng)抓住窗口期，早日將產(chǎn)品推向市場(chǎng)。

       參考來(lái)源：
       1.公司官網(wǎng)
       2.MLA style:Press release.NobelPrize.org.Nobel Prize Outreach AB 2024.Tue.16 Apr 2024.
       3.Takubo K, et al. Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells.Cell Stem Cell. 2010;7(3):391-402.
       4.Francesco Locatelli , et al. Targeting Hypoxia-Inducible Factors for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-99. 
       5.https://www.fiercepharma.com/pharma/astrazeneca-finally-drops-roxadustat-us-rights-after-fda-rejection-trial-failure.

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