2024年6月21日，美國(guó)杜克大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis?的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞可以繞過(guò)血腦屏障，沿著連接脊椎或顱骨骨髓和腦膜的血管遷移并入侵軟腦膜。這一過(guò)程依賴于乳腺癌細(xì)胞劫持神經(jīng)信號(hào)通路——通過(guò)表達(dá)整合素α6與血管基底膜層粘連蛋白結(jié)合。
乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤。2024年4月《柳葉刀》發(fā)表的乳腺癌報(bào)告指出，2020年全球乳腺癌的發(fā)病人數(shù)高達(dá)230萬(wàn)，并預(yù)計(jì)到2040年全球乳腺癌新發(fā)病例將超過(guò)300萬(wàn)，屆時(shí)每年將有100萬(wàn)人死于乳腺癌。
值得注意的是，在每年新發(fā)的患者病例中，約有30%的早期乳腺癌患者可發(fā)展為晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌大多具有侵襲性強(qiáng)、惡性程度高、病情發(fā)展快、易發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，是乳腺癌患者死亡的主要原因。
2024年6月21日，美國(guó)杜克大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞可以繞過(guò)血腦屏障，沿著連接脊椎或顱骨骨髓和腦膜的血管遷移并入侵軟腦膜。這一過(guò)程依賴于乳腺癌細(xì)胞劫持神經(jīng)信號(hào)通路——通過(guò)表達(dá)整合素α6與血管基底膜層粘連蛋白結(jié)合。
此外，轉(zhuǎn)移到軟腦膜中的乳腺癌細(xì)胞還可以刺激常駐腦膜巨噬細(xì)胞分泌一種促進(jìn)神經(jīng)元存活的蛋白質(zhì)——膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF），支持轉(zhuǎn)移瘤在營(yíng)養(yǎng)匱乏的軟腦膜中生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)為軟腦膜中腫瘤與宿主的相互作用提供了新線索，為開(kāi)發(fā)軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤治療的新靶點(diǎn)指明方向。
乳腺癌轉(zhuǎn)移到軟腦膜的治療結(jié)局極差，軟腦膜是排列在大腦和脊髓表面的含有腦脊液的膜。此前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，造血譜系細(xì)胞可以沿著富含層粘膠蛋白的導(dǎo)靜脈外表面遷移，從椎體或顱骨骨髓轉(zhuǎn)移到軟腦膜。骨髓是乳腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，大多數(shù)診斷為軟腦膜病的乳腺癌患者已經(jīng)發(fā)生了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
這一觀察結(jié)果表明，靜脈運(yùn)輸可能是乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入軟腦膜的有效機(jī)制。然而，與營(yíng)養(yǎng)豐富的骨髓環(huán)境相比，營(yíng)養(yǎng)匱乏的軟腦膜生存環(huán)境惡劣，乳腺癌細(xì)胞如何在細(xì)胞壓力下茁壯成長(zhǎng)的適應(yīng)性機(jī)制尚不清楚。此外，盡管軟腦膜中免疫細(xì)胞相對(duì)較少，但它們含有大量常駐巨噬細(xì)胞群，乳腺癌細(xì)胞如何抵抗巨噬細(xì)胞并在軟腦膜中存活的分子機(jī)制也未被闡明。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)合活體和離體三維共聚焦顯微鏡、顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描和組織學(xué)分析對(duì)骨轉(zhuǎn)移和軟腦膜轉(zhuǎn)移的乳腺癌小鼠模型進(jìn)行分析，并證明乳腺癌細(xì)胞可以通過(guò)腔內(nèi)導(dǎo)靜脈遷移從骨髓轉(zhuǎn)移到軟腦膜。
乳腺癌細(xì)胞沿著靜脈血管的管腔表面遷移入侵軟腦膜
不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞表面整合素α6（一種層粘連蛋白受體）的表達(dá)對(duì)這一過(guò)程至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR基因編輯技術(shù)構(gòu)建了整合素α6敲除的乳腺癌細(xì)胞并將其植入小鼠體內(nèi)。研究結(jié)果顯示，整合素α6敲除可抑制軟腦膜的定植，降低軟腦膜病的發(fā)展，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的存活時(shí)間。與之相反，誘導(dǎo)整合素α6在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)則促進(jìn)了軟腦膜病的發(fā)展。
整合素α6介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞向軟腦膜轉(zhuǎn)移
影像學(xué)研究顯示，大部分乳腺癌細(xì)胞在進(jìn)入軟腦膜后與巨噬細(xì)胞共定位，并且它們的存在刺激巨噬細(xì)胞分泌神經(jīng)元促生存分子——膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）。GDNF在健康成人大腦和軟腦膜中表達(dá)極少，但在腦損傷時(shí)由反應(yīng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，并沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中，用于阻止凋亡的神經(jīng)元應(yīng)激反應(yīng)。
GDNF-NCAM信號(hào)可提高營(yíng)養(yǎng)不良條件下乳腺癌細(xì)胞的存活率
與此相印證，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)表達(dá)GDNF受體——神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（NCAM）的乳腺癌細(xì)胞可以轉(zhuǎn)導(dǎo)抗凋亡信號(hào)，從而提高它們?cè)跔I(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)的存活率。此外，鞘內(nèi)GDNF阻斷、巨噬細(xì)胞特異性GDNF消除或在乳腺癌細(xì)胞中敲除NCAM均可抑制軟腦膜內(nèi)的乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
最后，研究團(tuán)隊(duì)還分析了乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，患者樣本的免疫組化分析顯示，整合素α6表達(dá)與腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且這些轉(zhuǎn)移瘤中的乳腺癌-NCAM和基質(zhì)-GDNF的表達(dá)高度富集。
研究模式圖
總而言之，這項(xiàng)發(fā)表于 Science 的最新研究提供了充足的證據(jù)，證明了乳腺癌細(xì)胞劫持了一條造血譜系細(xì)胞遷移途徑進(jìn)入軟腦膜，乳腺癌細(xì)胞在應(yīng)激下模擬神經(jīng)元，利用腦膜巨噬細(xì)胞幫助自身生存。更重要的是，這項(xiàng)研究描述了以前從未認(rèn)知的GDNF和整合素α6信號(hào)在促進(jìn)乳腺癌的軟腦膜轉(zhuǎn)移中的作用，從而為這一致命性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)、預(yù)防和治療奠定了基礎(chǔ)。
肖女士
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