兩年前，俄烏沖突爆發(fā)時(shí)，醫(yī)學(xué)界廣泛討論的話題是：戰(zhàn)爭(zhēng)將如何影響當(dāng)?shù)氐膰?guó)際臨床試驗(yàn)？

       然而，在當(dāng)時(shí)，這一問(wèn)題并沒(méi)有一個(gè)明確的答案。畢竟，沒(méi)有確鑿的證據(jù)顯示戰(zhàn)爭(zhēng)對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生了哪些具體影響。

       戰(zhàn)爭(zhēng)初期，人們更關(guān)注個(gè)人安全而非臨床試驗(yàn)。但隨著時(shí)間的推移，情況開(kāi)始發(fā)生變化。根據(jù)烏克蘭、波蘭以及其他歐洲國(guó)家CRO（合同研究組織）的反饋，幾個(gè)月后，研究人員開(kāi)始克服重重后勤挑戰(zhàn)，如樣本運(yùn)輸問(wèn)題，重啟部分試驗(yàn)。

       到了2022年下半年，一些CRO表示，在新啟動(dòng)和正在進(jìn)行的試驗(yàn)中，他們?cè)谘芯克幤愤M(jìn)口、實(shí)驗(yàn)室和物流服務(wù)方面已經(jīng)沒(méi)有障礙，部分服務(wù)逐漸恢復(fù)正常。

       但事實(shí)上，隨著戰(zhàn)爭(zhēng)的持續(xù)，俄烏地區(qū)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的影響開(kāi)始顯現(xiàn)，并且部分國(guó)內(nèi)藥企也受到了波及。

       例如，恒瑞醫(yī)藥的"雙艾"組合近期在申請(qǐng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)時(shí)遭到拒絕，原因就是"在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中心的檢查未能完成"。

       恒瑞醫(yī)藥解釋稱，這是由于旅行限制所致。目前，何時(shí)能消除這一障礙尚不清楚。這種情況可能也會(huì)對(duì)其他在俄羅斯、烏克蘭等地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥企產(chǎn)生影響。

       這一事件進(jìn)一步提醒藥企，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)可能面臨的復(fù)雜情況，如何妥善應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)至關(guān)重要。這不僅是一個(gè)如何應(yīng)對(duì)突發(fā)狀況的問(wèn)題，更是一個(gè)如何優(yōu)化全球臨床試驗(yàn)布局、提高抗風(fēng)險(xiǎn)能力的重要課題。

       / 01 /

       熱門(mén)中心

       得益于此前積累的底子，東歐擁有數(shù)量顯著的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以及經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床人員，并且在相應(yīng)的疾病領(lǐng)域有極為豐富的研究經(jīng)驗(yàn)，例如精神分裂癥等。

       同時(shí)，由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展緩慢，在烏克蘭有大量未接受過(guò)治療的患者群體，在這里開(kāi)展臨床試驗(yàn)可以更容易招募臨床患者，臨床試驗(yàn)成本也更低。

       因此，俄羅斯、烏克蘭均是跨國(guó)藥企和研究機(jī)構(gòu)選擇的熱門(mén)臨床試驗(yàn)基地所在地。

       例如，2022年初，超過(guò)四分之一（26%）的精神分裂癥試驗(yàn)在烏克蘭和俄羅斯進(jìn)行，胃腸道疾病研究比例也較高，包括潰瘍性結(jié)腸炎（14%）和克羅恩病（10%）。

       Karuna的精神分裂癥藥物的國(guó)際多中心臨床EMERGENT-3，19個(gè)臨床試驗(yàn)地點(diǎn)中有10個(gè)位于烏克蘭。

       當(dāng)然，不僅是上述疾病，烏克蘭和俄羅斯也是腫瘤新藥國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的熱門(mén)選擇地。2022年5月，有508項(xiàng)腫瘤臨床試驗(yàn)涉及烏克蘭或俄羅斯的地點(diǎn)，多數(shù)是跨國(guó)研究（508項(xiàng)中的470項(xiàng)，93%），且508項(xiàng)中的344項(xiàng)，也就是68%的研究是第3階段。

       恒瑞醫(yī)藥便在俄羅斯開(kāi)展了多項(xiàng)3期臨床。除了上文提及的雙艾組合，還涉及HER-2小分子藥物吡咯替尼和PRAP抑制劑Fuzuloparib。

       當(dāng)前，吡咯替尼開(kāi)展的研究為，聯(lián)合多西他賽在攜帶HER2外顯子20突變且鉑類化療失敗的晚期非鱗狀NSCLC 患者中的3期研究

       而Fuzuloparib開(kāi)展的臨床，則是聯(lián)合醋酸阿比特龍和潑尼松與安慰劑聯(lián)合AA-P作為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的一線治療。

       很顯然，這些臨床在戰(zhàn)爭(zhēng)中不可避免受到影響。

       / 02 /

       蝴蝶效應(yīng)

       戰(zhàn)爭(zhēng)的影響波及了跨國(guó)藥企的臨床試驗(yàn)布局，迫使一些藥企不得不放棄在俄烏地區(qū)的臨床中心。雖然臨床試驗(yàn)地點(diǎn)的減少不會(huì)直接影響新藥的審批流程，但它無(wú)疑會(huì)打亂正在進(jìn)行的試驗(yàn)計(jì)劃，延緩它們進(jìn)入審批階段的進(jìn)程。

       例如，入組新患者參加臨床試驗(yàn)變得困難重重。腫瘤患者尤其受到影響，他們急需現(xiàn)場(chǎng)治療，無(wú)論是標(biāo)準(zhǔn)化療還是臨床試驗(yàn)中的新療法。但由于醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施遭受破壞，繼續(xù)提供治療變得異常艱難。烏克蘭的五個(gè)主要腫瘤中心都位于基輔，而基輔正是俄烏沖突的焦點(diǎn)。

       隨著戰(zhàn)爭(zhēng)的推進(jìn)，烏克蘭不得不暫停包括腫瘤手術(shù)在內(nèi)的常規(guī)腫瘤護(hù)理服務(wù)，以便集中資源救治因戰(zhàn)爭(zhēng)而受傷的公民。對(duì)于參與臨床試驗(yàn)的患者來(lái)說(shuō)，由于試驗(yàn)需要嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)和方案化治療，完成治療變得極為困難。

       Aeterna Zentaris公司因應(yīng)戰(zhàn)爭(zhēng)造成的延誤，不得不將兒童診斷測(cè)試的三期臨床試驗(yàn)推遲到。根據(jù)GlobalData的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)2022年的數(shù)據(jù)，超過(guò)70項(xiàng)在烏克蘭或俄羅斯設(shè)有試驗(yàn)點(diǎn)的外國(guó)贊助試驗(yàn)因戰(zhàn)爭(zhēng)而中斷。海外媒體也報(bào)道，2023年有超過(guò)4%的全球試驗(yàn)因地區(qū)不穩(wěn)定而不得不停止或暫停。

       即使患者完成了入組，后續(xù)的隨訪工作也面臨巨大挑戰(zhàn)。許多烏克蘭人因沖突而在國(guó)內(nèi)和國(guó)外流離失所，這導(dǎo)致他們與試驗(yàn)地點(diǎn)失去聯(lián)系，給藥物運(yùn)輸、患者監(jiān)測(cè)和隨訪帶來(lái)重重困難。

       另外。數(shù)據(jù)的完整性和連續(xù)性也面臨挑戰(zhàn)，因?yàn)閿?shù)據(jù)需要在不同的研究中心和臨床醫(yī)生之間傳輸。在任何情況下，保護(hù)患者的健康和權(quán)益都應(yīng)該是所有行動(dòng)的核心。

       實(shí)際上，戰(zhàn)爭(zhēng)還增加了臨床試驗(yàn)的不確定性。研究表明，因戰(zhàn)爭(zhēng)流離失所者的死亡率甚至高于難民。很顯然，這將會(huì)給當(dāng)?shù)亻_(kāi)展的臨床帶來(lái)更多變數(shù)。

       恒瑞醫(yī)藥的遭遇，則凸顯了另一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題：即便臨床試驗(yàn)的其他環(huán)節(jié)進(jìn)展順利，最終的審批過(guò)程也可能因?yàn)橥獠恳蛩?，?ldquo;旅行限制”而遭遇障礙，進(jìn)而影響新藥的上市進(jìn)程。

       恒瑞醫(yī)藥指出，由于FDA對(duì)其生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查以及部分國(guó)家的旅行限制何時(shí)取消存在不確定性，這直接影響了BIMO臨床檢查的完成，使得上市申請(qǐng)的批準(zhǔn)變得不可預(yù)知。換言之，即便臨床數(shù)據(jù)再完美，旅行限制這一“黑天鵝”因素，也給新藥審批增添了額外的不確定性。

       / 03 /

       警示與啟示

       從藥企尤其恒瑞醫(yī)藥的遭遇來(lái)看，這也意味著，戰(zhàn)爭(zhēng)不僅給正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)帶來(lái)直接挑戰(zhàn)，還可能以間接的方式影響新藥的審批流程。

       某種程度上，恒瑞醫(yī)藥的案例也是一個(gè)警示。

       事實(shí)上，盡管俄烏戰(zhàn)爭(zhēng)對(duì)所有藥企都產(chǎn)生了影響，但影響的程度卻各不相同。例如，argenx公司在2020年四季度啟動(dòng)了皮下艾加莫德治療PV和PF的注冊(cè)性ADDRESS臨床試驗(yàn)。

       該臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是評(píng)估在30周時(shí)，通過(guò)最小類固醇劑量達(dá)到完全緩解的患者比例。值得注意的是，在ADDRESS臨床試驗(yàn)中，有一小部分患者正在烏克蘭或俄羅斯的研究中心參與試驗(yàn)。

       面對(duì)俄羅斯和烏克蘭的沖突，argenx及時(shí)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并迅速采取措施，增加了其他地區(qū)的入組人數(shù)。雖然這導(dǎo)致了艾加莫德皮下注射版本用于PV和PF的預(yù)期頂線數(shù)據(jù)有所推遲，但整體影響相對(duì)有限。

       Argenx的臨床應(yīng)對(duì)策略值得我們借鑒。在全球化的今天，任何地區(qū)的不穩(wěn)定都可能對(duì)藥物研發(fā)的全鏈條造成影響，藥企需要更加靈活和高效的應(yīng)對(duì)機(jī)制，以應(yīng)對(duì)各種可能的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。