根據(jù)最新年報(bào)顯示，2023年全年，迪哲醫(yī)藥總營(yíng)收9128.86萬(wàn)元。首 個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品舒沃哲2023年8月才獲批就收獲如此耀眼的成績(jī)，十分出人意料。另一款備受矚目的在研產(chǎn)品戈利昔替尼也于2023年9月提交了上市申請(qǐng)，并被納入優(yōu)先審評(píng)程序，可謂是雙喜臨門。作為曾經(jīng)的阿斯利康中國(guó)創(chuàng)新中心，迪哲醫(yī)藥的實(shí)力果然非同一般。

       非一般策略

       舒沃哲（舒沃替尼）是一款EGFR-TKI，從競(jìng)爭(zhēng)格局看，EGFR-TKI已經(jīng)十分擁擠，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中已有10款，其中一代3款，二代2款，三代5款，四代1款。

       但舒沃替尼走了一條非尋常之路。

       首 個(gè)獲批適應(yīng)癥為用于既往經(jīng)含鉑化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入（Exon20ins）突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。由此，舒沃替尼成為首 款針對(duì)EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。

       在攜帶EGFR基因突變的NSCLC患者中，19外顯子的缺失突變（19del）與21外顯子的點(diǎn)突變（L858R）共占EGFR基因突變中的80%-90%，被認(rèn)為是EGFR的經(jīng)典突變。

       20外顯子插入突變（Exon20ins）約占其4%-12%，患者僅次于19del與L858R，是EGFR突變中最常見(jiàn)的非敏感突變，對(duì)傳統(tǒng)的EGFR抑制劑不敏感。

       已批準(zhǔn)的用于非小細(xì)胞肺癌的第一、二和三代EGFR-TKI對(duì)Exon20ins療效有限。臨床標(biāo)準(zhǔn)治療通常為含鉑雙藥化療，一線治療的ORR（客觀緩解率）、mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）、mOS（中位生存期）僅為19%、6個(gè)月和24個(gè)月；二至四線化療的ORR與mPFS僅約17.6%和4個(gè)月。

       這一臨床痛點(diǎn)因舒沃替尼的出現(xiàn)而得到較大地解決。

       圖片來(lái)源：官網(wǎng)

       從臨床數(shù)據(jù)看，舒沃替尼十分優(yōu)秀。

       舒沃替尼的獲批上市，主要基于中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)（悟空6，WU-KONG6），該研究是一項(xiàng)針對(duì)含鉑化療進(jìn)展或不耐受的EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC患者的單臂、多中心II期注冊(cè)研究，主要終點(diǎn)為獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRC）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）。

       在接受舒沃替尼治療的97例療效分析人群中，經(jīng)IRC確認(rèn)的ORR達(dá)60.8%，突破現(xiàn)有治療瓶頸，且安全性與傳統(tǒng)EGFR-TKI相似，整體耐受性好，臨床可管理可恢復(fù)。也因此，舒沃替尼無(wú)論是療效還是安全性均為同類最 佳。2024年4月，舒沃替尼獲《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南（2024版）》唯一I級(jí)推薦。

       差異化加上優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)共同造就了舒沃替尼“爆表”的銷售業(yè)績(jī)。

       后續(xù)管線中的戈利昔替尼在受矚目的程度上，一點(diǎn)不亞于舒沃替尼。

       追求先發(fā)優(yōu)勢(shì)

       目前，國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)白熱化。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，目前已有超過(guò)17款1類新藥處于臨床研究階段，澤璟制藥的杰克替尼早在2022年9月就提交了上市申請(qǐng)（NDA），恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼也于2023年6月提交NDA。

       面對(duì)這樣的格局，戈利昔替尼走的依然是差異化道路。

       戈利昔替尼首 個(gè)申報(bào)上市適應(yīng)癥為r/r PTCL（復(fù)發(fā)/難治型外周Ｔ細(xì)胞淋巴瘤），是全球首 個(gè)且唯一治療PTCL的高選擇性JAK1抑制劑，也是首 個(gè)且唯一獲美國(guó)FDA“快速通道認(rèn)定”的PTCL國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。

       2023 ASH大會(huì)上，迪哲醫(yī)藥首次公布了戈利昔替尼用于患者一線系統(tǒng)性治療后的維持治療的臨床研究數(shù)據(jù)。JACKPOT26是一項(xiàng)旨在評(píng)估戈利昔替尼用于經(jīng)一線系統(tǒng)性治療后緩解的PTCL維持/鞏固治療的安全性和有效性的II期臨床試驗(yàn)。一線治療后PR患者組中33%治療后達(dá)到CR，mDoR尚未達(dá)到，85.7%的患者仍持續(xù)緩解；mPFS達(dá)16.7個(gè)月。

       此外，全球注冊(cè)臨床研究成果顯示，經(jīng)IRC評(píng)估，戈利昔替尼二線治療r/r PTCL患者ORR達(dá)44.3%，CR率達(dá)23.9%，且在多種PTCL常見(jiàn)亞型中均觀察到腫瘤緩解。經(jīng)IRC評(píng)估的mDoR長(zhǎng)達(dá)20.7個(gè)月，超越現(xiàn)有療法。

       國(guó)產(chǎn)在研JAK抑制劑部分情況

       圖片整理：藥渡數(shù)據(jù)

       除去舒沃替尼和戈利昔替尼，迪哲醫(yī)藥后續(xù)管線的在研項(xiàng)目并不多。

       DZD8586（LYN/BTK雙靶點(diǎn)抑制劑）

       DZD8586是一款全球首 創(chuàng)、針對(duì)B-NHL的非共價(jià)LYN/BTK雙靶點(diǎn)抑制劑，可完全穿透血腦屏障。

       盡管BTK抑制劑為部分B-NHL患者帶來(lái)較好的臨床獲益，但耐藥性問(wèn)題仍是全球挑戰(zhàn)。研究表明，BTK抑制劑的耐藥主要由兩種機(jī)制導(dǎo)致，一種BTK通路依賴性耐藥，如BTK C481S突變導(dǎo)致BTK抑制劑無(wú)法與BTK形成共價(jià)結(jié)合；另一種由非BTK依賴性BCR信號(hào)通路的激活引起，這一類型的耐藥機(jī)制在非共價(jià)BTK抑制劑治療失敗的患者中更為常見(jiàn)。

       目前，尚無(wú)能夠同時(shí)應(yīng)對(duì)這兩種耐藥機(jī)制的藥物。

       2023 ASH大會(huì)上DZD8586共有2項(xiàng)研究入選，包括DZD8586的臨床前研究，以及針對(duì)r/r B-NHL的I/II期臨床研究。

       臨床前研究表明，DZD8586可強(qiáng)效抑制LYN和BTK激酶介導(dǎo)的信號(hào)通路，可同時(shí)阻斷BTK依賴性和非依賴性BCR信號(hào)通路，有效抑制多種B-NHL亞型細(xì)胞的生長(zhǎng)，有望克服BTK抑制劑的耐藥問(wèn)題。

       臨床研究結(jié)果顯示，DZD8586針對(duì)多線治療失敗的B-NHL（B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）患者展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性以及良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征。在17例中位既往接受過(guò)3線治療的B-NHL患者中，口服DZD8586的ORR達(dá)64.7%，50mg劑量下ORR高達(dá)71.4%，且針對(duì)不同B-NHL亞型，包括DLBCL（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）、CNSL（中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤）、CLL（慢性淋巴細(xì)胞白血?。┚@示抗腫瘤療效，其中在DLBCL患者中，ORR高達(dá)83.3%。此外，在前線接受過(guò)BTK抑制劑的患者中，口服DZD8586的ORR達(dá)50%，該臨床研究成果表明，DZD8586有望克服BTK抑制劑的耐藥問(wèn)題，為r/r B-NHL提供全新治療選擇。

       DZD2269（A2a受體拮抗劑）

       DZD2269是一種高選擇性腺苷A2a受體拮抗劑。A2aR作為一種有潛力的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)，以DZD2269為代表的A2aR拮抗劑單藥或者與放療、其它靶向藥物、免疫治療藥物聯(lián)合用藥可能會(huì)成為未來(lái)腫瘤治療的新策略，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

       目前迪哲醫(yī)藥已啟動(dòng)DZD2269的I期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，首 個(gè)適應(yīng)癥針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

       DZD1516（小分子HER2抑制劑）

       DZD1516是一種具有穿透血腦屏障能力的高選擇性HER2小分子酪氨酸激酶抑制劑，針對(duì)伴有或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性乳腺癌和其它HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤。DZD1516同時(shí)具有良好的靶點(diǎn)選擇性和抑制活性，能高效地抑制HER2乳腺癌細(xì)胞增殖，但對(duì)EGFR野生型細(xì)胞沒(méi)有抑制作用。

       目前DZD1516已進(jìn)入II期臨床階段。

       迪哲醫(yī)藥研發(fā)管線

       圖片來(lái)源：年報(bào)

       結(jié)語(yǔ)

       從舒沃替尼和戈利昔替尼的研發(fā)策略看，迪哲醫(yī)藥選擇了一條大品種小競(jìng)爭(zhēng)的差異化道路，這樣的競(jìng)爭(zhēng)策略另辟蹊徑大有可為。但同時(shí)也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，那就是當(dāng)已上市的品種開(kāi)辟與之競(jìng)爭(zhēng)的新適應(yīng)癥時(shí)便會(huì)造成優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)劣勢(shì)。這種策略下，要求必須取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)。舒沃替尼的先發(fā)優(yōu)勢(shì)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，戈利昔替尼還有一步之遙。從最新數(shù)據(jù)中，我們可以看到，迪哲醫(yī)藥正在發(fā)力沖刺，研發(fā)費(fèi)用8.05億元，大幅增長(zhǎng)21.23%。這其中，或許有很大一部分是在為實(shí)現(xiàn)戈利昔替尼的先發(fā)優(yōu)勢(shì)而努力。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。