文壇巨匠巴金、拳王穆罕默德·阿里、數(shù)學家陳景潤、藝術家薩爾瓦多·達利，如果讓大家找出這四位各自領域的大家彼此之間有什么共同點，估計您一時半會也想不出來。
答案就是——他們都身患被人們稱為“沉默殺手”的帕金森病。
1984年，年僅42歲的阿里被診斷出患有帕金森病。1983年，51歲的著名數(shù)學家陳景潤被診斷患帕金森病。其實除了上述幾位外，一代偉人鄧小平終也因在患帕金森病晚期，并發(fā)肺部感染，呼吸循環(huán)功能衰竭，搶救無效而離開人世。
4月11日是第28個世界帕金森病日，歐洲帕金森病聯(lián)合會從1997年開始，將每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”，這一天是帕金森病的發(fā)現(xiàn)者——英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森博士（James Parkinson）的生日。
本文將從臨床癥狀、治療手段、新藥靶點等方面介紹帕金森病，給讀者一個深入了解的機會，提高對該疾病的認識，實際上它并非只有“手抖”這么簡單……
01
帕金森病
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)功能障礙疾病，也是全球第二大常見的神經(jīng)退行性疾病。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)PD患病人數(shù)達600多萬，其中大部分是65歲以上的中老年人群，且男性發(fā)病率略高于女性，60歲以上人群患病率為1%，85歲以上人群患病率達4%~5%，衰老正逐漸成為PD發(fā)生最主要的危險因素[1]。絕大多數(shù)PD是散發(fā)性的，僅有5%~10%的屬于家族遺傳。
研究發(fā)現(xiàn)，某些基因突變，如α-synuclein，富含亮氨酸重復序列激酶2（LRRK2），DJ-1，PTEN誘導的激酶1（PINK1），Parkin等可能是導致PD發(fā)生的直接因素。
同時患有風濕病病史，創(chuàng)傷性腦損傷史，錳等工業(yè)重金屬污染，攝入鐵過多，神經(jīng)毒素，飲食結構不合理、肥胖等因素，也都在一定程度上促進了PD的發(fā)生發(fā)展。
隨著老齡化社會的不斷加劇，世界衛(wèi)生組織專家預測，2030年全球?qū)⒂?00-1000萬帕金森病患者，我國帕金森病患者將達到500萬，幾乎占到全球PD患病人數(shù)的一半。
02
臨床癥狀
PD的臨床癥狀包括運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀是PD最 先被描述的經(jīng)典表現(xiàn)，也是PD臨床診斷標準的核心，患者的運動神經(jīng)功能受損，從而影響到肢體運動功能。
表1.帕金森病臨床癥狀
03
臨床治療
藥物治療：雖然僅是針對性的癥狀控制，尚不能控制疾病發(fā)展，但藥物治療目前仍是PD治療中的重點。常用的藥物包括擬多巴胺類藥和抗膽堿藥。前者包括復方左旋多巴、多巴胺受體激動劑（DAs）、兒茶酚-O位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）、單胺氧化酶B型抑制劑（MAOBI）等，它們一方面可以體內(nèi)補充多巴胺的含量，另一方面可以減少多巴胺的降解，從而維持多巴胺的正常水平；后者包括苯海索、東莨菪堿等，通過拮抗相對過高的膽堿能神經(jīng)功能起作用。復方左旋多巴目前被認為是補充外源性多巴胺、控制PD病情最 佳的治療藥物，但長期服用左旋多巴類藥物療效會逐漸降低，出現(xiàn)中樞性和周圍性不良反應?？鼓憠A類藥物治療強直、震顫效果較好，對運動遲緩的治療效果較差，常作為輔助治療藥物，且不良反應較多[1][2]。
外科治療：腦深部電刺激療法（DBS）因其相對無創(chuàng)、安全性高和可調(diào)控性的優(yōu)點而作為臨床手術治療PD的優(yōu)先選擇。丘腦底核和蒼白球常作為治療刺激靶點。DBS用于治療多巴胺依賴性運動癥狀非常有益，與藥物治療相比，DBS對一些晚期PD患者的運動癥狀和波動方面有顯著改善作用，但對除震顫外的多巴胺抵抗癥狀反應較差。DBS也存在一些弊端，除了手術并發(fā)癥，DBS可能會導致認知和神經(jīng)精神方面的不良反應及語言功能障礙。
干細胞治療：干細胞存在于胚胎和成人細胞中，是人體的非特化細胞，具有分化為不同種類的細胞和自我更新的能力，主要有兩個來源：從胚泡的內(nèi)細胞團中分離出的胚胎干細胞（ESCs），以及各種組織中的成體干細胞，如神經(jīng)干細胞（NSCs）、間充質(zhì)干細胞（MSCs）或通過重編程從成人體細胞獲得的誘導多功能干細胞（i PSCs）和來自化學激活的人類孤雌生殖干細胞（h PSCs)。這些干細胞都有被用來治療PD，通過誘導可衍生成多巴胺能神經(jīng)元，補充損傷部位的多巴胺，支配紋狀體神經(jīng)元，恢復運動功能并改善非運動癥狀[3]。
04
新藥靶點
2004年，Paisan-Ruiz等人研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2基因突變對神經(jīng)元有毒性作用，LRRK2過度激活會導致溶酶體失調(diào)，進而導致α-synuclein的積累和神經(jīng)元的破壞，與PD高度相關[4]。此后，關于LRRK2的研究越來越多，這一靶點也被冠以PD藥研中“明日之星”的稱號。
LRRK2是一種大小為280 kDa的多區(qū)域多功能、廣泛表達的大分子蛋白，主要存在于細胞質(zhì)中，富含于早期內(nèi)小體、溶酶體、突觸小泡及質(zhì)膜。因其分布廣泛，LRRK2在囊泡運輸、自噬、溶酶體和線粒體功能、神經(jīng)傳遞以及免疫和小膠質(zhì)細胞反應等細胞功能中發(fā)揮作用。LRRK2突變體帶來的高激酶活性與PD一系列神經(jīng)病理特征相關，包括α-synuclein異常沉積、磷酸化Tau蛋白的積累、TDP-43的聚集、多巴胺能神經(jīng)元死亡、多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和活性受損、炎癥反應及氧化損傷等[5]。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研靶向LRRK2的藥物約52種，暫無產(chǎn)品獲批，涉及的類型包括小分子抑制劑、反義寡核苷酸療法、PROTAC等，表2羅列部分已進入臨床I期的在研新藥。
表2.臨床I期靶向LRRK2在研新藥
神經(jīng)退行性疾病領域新藥開發(fā)成功率極低，臨床失敗率高達97.3%。雖然LRRK2靶點在研新藥眾多，但前景并不明朗，曾經(jīng)其中進展最快，備受期待的DNL151目前已停止臨床試驗。
2023年6月5日，渤健宣布終止與Denali Therapeutics共同推進DNL151的III臨床實驗。DNL151作為一種減緩PD進展的潛在first-in-class口服療法，在早期臨床研究中取得積極結果。
隨著社會人口老齡化加劇，PD患者數(shù)量正在逐年遞增，亟需更有效的PD創(chuàng)新藥物。近幾年，隨著生物基礎研究和醫(yī)療水平的進步，對PD發(fā)病機制的認識以及對癥治療已取得很大進展，相信通過不斷地技術創(chuàng)新與新藥研發(fā)，會給PD患者帶來更多的治療選擇，也終將可以啃下這塊“硬骨頭”。
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