3月13日，勃林格殷格翰與“中國(guó)血王”上海萊士達(dá)成合作，為后者的血友病創(chuàng)新藥物SR604注射液提供工藝轉(zhuǎn)移及臨床生產(chǎn)制造服務(wù)。

       3月14日，阿斯利康以10.5億美元收購(gòu)罕見病療法公司Amolyt，將治療甲狀旁腺功能減退癥的Eneboparatide（AZP-3601）收入囊中。

       更早前的2月27日，諾和諾德以總價(jià)14.6億美元與Neomorph達(dá)成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化治療心血管疾病和罕見病的分子膠降解劑。

       這三項(xiàng)交易看似沒(méi)有任何關(guān)系，但定睛一看就會(huì)發(fā)現(xiàn)，巨頭們都押注了同一個(gè)方向——罕見病領(lǐng)域。

       01

       MNC巨頭為何聯(lián)手“中國(guó)血王”？

       去年10月，勃林格殷格翰（BI）在“中國(guó)研發(fā)日”上宣布，未來(lái)五年計(jì)劃在華人藥業(yè)務(wù)研發(fā)投入超35億人民幣。如今，BI開始用實(shí)際行動(dòng)兌現(xiàn)承諾。

       但BI作為一家擁有近140年歷史的MNC巨頭，為何會(huì)與從事血液 制品業(yè)務(wù)的“中國(guó)血王”達(dá)成合作？

       實(shí)際上，勃林格殷格翰在中國(guó)市場(chǎng)的投入早已開始。

       追溯到2018年，當(dāng)許多MNC巨頭都趨向歐美市場(chǎng)時(shí)，BI選擇打破常規(guī)，啟動(dòng)了“中國(guó)納入”（China IN）項(xiàng)目，率先將中國(guó)全面納入全球早期臨床開發(fā)研究。

       如今，BI已在中國(guó)落地多個(gè)管線，包括新型PDE4B抑制劑BI1015550、高效口服小分子MDM2-p53拮抗劑Brigimadlin（BI907828）、DLL3/CD3雙抗BI764532、Iclepertin（GlyT1i）和新型抗肥胖藥物Survodutide（GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑），涉及腫瘤、自免、精神分裂癥和肥胖等多個(gè)疾病領(lǐng)域。

       此次BI與上海萊士達(dá)成的重磅合作，是針對(duì)血友病創(chuàng)新藥物SR604注射液。

       SR604是一種人源化高親和力結(jié)合人活化蛋白C，特異性抑制人活化蛋白C抗凝血功能的單克隆抗體制劑，其優(yōu)勢(shì)在于每4周一次的皮下注射預(yù)防治療，相比目前國(guó)內(nèi)外血友病的常規(guī)預(yù)防治療（每周2-3次靜脈注射血源或重組凝血因子），更具依從性優(yōu)勢(shì)。

       就在本月初，SR604獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，用于血友病及先天性凝血因子Ⅶ缺乏癥患者出血發(fā)作的預(yù)防治療。目前全球尚無(wú)與該藥物同靶點(diǎn)的產(chǎn)品上市，市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)顯著。

       除藥物自身優(yōu)勢(shì)顯著外，上海萊士在血液 制品領(lǐng)域的實(shí)力，也是促成此次交易的關(guān)鍵。

       作為“中國(guó)血王”，上海萊士一直專注于血液 制品業(yè)務(wù)，產(chǎn)品覆蓋了白蛋白類、免疫球蛋白類及凝血因子類三大類，是國(guó)內(nèi)同行業(yè)中凝血因子類產(chǎn)品種類最為齊全的生產(chǎn)企業(yè)之一，早已在凝血領(lǐng)域打造了強(qiáng)勁優(yōu)勢(shì)。如今切入血友病創(chuàng)新藥物的研發(fā)，也是水到渠成的事情。

       更何況，血友病藥物本就有著可觀的銷售表現(xiàn)。

       02

       羅氏摘得血友病“藥王”，基因療法登上歷史舞臺(tái)

       血友病是一種罕見的遺傳性疾病，分為血友病A（甲型血友?。┖脱巡（乙型血友病），其中前者占比高達(dá)80%-85%。

       血友病的患者人數(shù)不在少數(shù)。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球血友病患病人數(shù)復(fù)合增長(zhǎng)率為1.3%，從2015年的74.2萬(wàn)上升到2019年的78.3萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2030年患者人數(shù)將增長(zhǎng)到89萬(wàn)人。

       在已獲批的藥物中，除羅氏9/10因子雙抗Hemlibra（艾美賽珠單抗）外，大多數(shù)藥物類型主要為重組凝血八因子，如今全球已獲批20款左右，競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)激烈。

       羅氏開發(fā)的艾美賽珠單抗，是近20年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)用于治療A型血友病的新藥，2023年實(shí)現(xiàn)銷售額達(dá)41.47億瑞士法郎，同比增長(zhǎng)16%，在羅氏暢銷產(chǎn)品榜單中排名第二，并摘得血友病“藥王”寶座。

       除上述兩種藥物外，在罕見病領(lǐng)域具有功能性治愈潛力的基因療法，也登上歷史舞臺(tái)。

       2022年8月，BioMarin研發(fā)的Roctavian（Valoctocogene roxaparvovec）獲批上市，用于治療無(wú)FVIII因子抑制劑史且AAV5抗體陰性的嚴(yán)重血友病A成人患者；11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)UniQure開發(fā)的Hemgenix（Etranacogene dezaparvovec），用于治療18歲及以上血友病B患者。這意味著，針對(duì)血友病A和血友病B的基因療法均已面世。

       輝瑞相當(dāng)看好基因療法，一口氣布局了3條管線，其中從Spark Therapeutics引進(jìn)的Beqvez（Fidanacogene elaparvovec，SPK-9001），已于今年1月在加拿大獲批上市，用于治療18歲或以上中重度至重度乙型血友病成人患者。

       此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)積極的III期研究：接受Beqvez治療三個(gè)月，出血率可減少71%。目前，Beqvez已在美國(guó)、歐洲處于上市審評(píng)階段，預(yù)計(jì)今年二季度揭曉結(jié)果。

       另一條管線Marstacimab（PF-06741086），通過(guò)靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI），可用于治療血友病A和血友病B患者，而且無(wú)需考慮患者體內(nèi)是否存在對(duì)外來(lái)凝血因子產(chǎn)生的中和抗體。

       目前，Marstacimab的關(guān)鍵臨床III期試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn)：與在導(dǎo)入期內(nèi)接受按需治療因子替代靜脈治療的患者隊(duì)列相比，出血率降低92%，與接受預(yù)防性治療隊(duì)列相比，年化出血率降低了35%，均顯示出優(yōu)越性。

       此前，Marstacimab已獲得FDA授予快速通道資格，若順利獲批，將可能成為首 款只需每周一次皮下注射的血友病B療法，同時(shí)也是首 款按固定劑量給藥的血友病A或B藥物。

       輝瑞和Sangamo共同研發(fā)的Giroctocogene fitelparvovec（SB-525），是一款肝靶向AAV（腺病毒相關(guān)載體）的基因療法，目前正在開展針對(duì)中度或重度A型血友病成年男性的III期研究，預(yù)計(jì)今年上半年獲得頂線數(shù)據(jù)，下半年向FDA提交BLA。

       03

       國(guó)內(nèi)藥企征戰(zhàn)血友病賽道

       面對(duì)如此巨大的市場(chǎng)蛋糕，國(guó)產(chǎn)藥企必然不會(huì)錯(cuò)過(guò)。

       我國(guó)血友病患者眾多且呈現(xiàn)持續(xù)增加的趨勢(shì)。根據(jù)《血友病A診療指南（2022年版）》，2022年國(guó)內(nèi)血友病患病人數(shù)為14.6萬(wàn)人，其中80-85%屬于甲型血友病。另外，根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，中國(guó)血友病用藥市場(chǎng)將于2026年達(dá)到115億元，成為百億賽道。

       目前，國(guó)內(nèi)獲批的血友病藥物主要為重組凝血八因子，且以進(jìn)口產(chǎn)品為主，其中神州細(xì)胞憑借國(guó)產(chǎn)首 個(gè)重組八因子安佳因（重組人凝血因子VIII）搶得了一席之地，并且在首 個(gè)完整銷售年度即成為銷售額10億量級(jí)的市場(chǎng)重磅產(chǎn)品。

       得益于安佳因銷售收入的持續(xù)增長(zhǎng)，神州細(xì)胞預(yù)計(jì)2023年交出亮眼的成績(jī)單：實(shí)現(xiàn)總營(yíng)收18.5億元至19.1億元，同比增長(zhǎng)81.12%到86.98%，同比減少凈虧損21.19%到26.98%。

       如今，也有一些國(guó)產(chǎn)藥企想進(jìn)場(chǎng)“分蛋糕”，從FVIII/vWF-XTEN融合蛋白、TFPI單抗、Ffactor X激活劑等方向研發(fā)血友病新藥，進(jìn)度領(lǐng)先的有晟斯生物、康寧杰瑞、舒泰神。

       其中，晟斯生物自主研發(fā)的注射用重組人凝血因子VIII-Fc融合蛋白（FRSW107），能有效延長(zhǎng)半衰期，實(shí)現(xiàn)3天一次給藥或一周兩次給藥，是首 款國(guó)產(chǎn)長(zhǎng)效重組凝血因子VIII產(chǎn)品1類新藥。

       2023年6月，晟斯生物向國(guó)家藥監(jiān)局提交了FRSW107的上市申請(qǐng)，用于12歲以上青少年與成年人先天性八因子缺乏的血友病A患者的出血控制，有望在今年上半年獲批上市。

       康寧杰瑞布局的KN057，是一種靶向組織因子途徑抑制物（TFPI）的單克隆抗體，可維持凝血酶水平，達(dá)到預(yù)防出血的作用，具有半衰期長(zhǎng)、皮下注射等特點(diǎn)，目前已啟動(dòng)預(yù)防治療血友病的III期臨床研究。

       2023年9月，康寧杰瑞將KN057在大中華區(qū)的權(quán)益授予遠(yuǎn)大生命科學(xué)全資子公司遠(yuǎn)大蜀陽(yáng)，將獲得最高人民幣5億元的權(quán)益付款（包括首付款和里程碑款）及分級(jí)銷售提成。

       需要注意的是，外資巨頭已在抗TFPI藥物賽道領(lǐng)先一步。

       其中，諾和諾德的Concizumab（康賽珠單抗）已于2023年9月在日本獲批上市，用于有凝血因子VIII或IX抑制劑的先天性血友病患者出血傾向的抑制。III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：康賽珠單抗可使血友病A患者的自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血減少86%，使血友病B患者的出血減少79%。

       另外，輝瑞的Marstacimab（馬塔西單抗），針對(duì)血友病A和血友病B的III期臨床試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn)，與按需靜脈注射凝血因子相比，能使患者年出血率（ABR）降低92%。

       舒泰神研發(fā)的凝血因子X激活劑STSP-0601，已于2023年11月取得Ib/II期臨床研究總結(jié)報(bào)告，治療伴抑制物血友病A或B患者出血事件的療效顯著，有效止血率＞94%，而且安全性良好，試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)生與藥物相關(guān)的SAE，無(wú)血栓栓塞事件發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)與試驗(yàn)藥物相關(guān)的抗藥抗體產(chǎn)生。

       可見，國(guó)產(chǎn)藥企的血友病新藥已處于臨床后期階段，未來(lái)幾年將迎來(lái)收獲期。

       04

       結(jié)語(yǔ)

       總體來(lái)看，MNC巨頭們之所以爭(zhēng)相押注罕見病領(lǐng)域，特別是血友病這一細(xì)分賽道，既源于罕見病藥物市場(chǎng)巨大的潛力，也因?yàn)檫@些疾病領(lǐng)域仍存在大量未被滿足的臨床需求。

       而在這股全球的熱潮中，國(guó)產(chǎn)藥企也嗅到了這一領(lǐng)域的機(jī)會(huì)。

       盡管外資巨頭在某些方面已領(lǐng)先一步，但國(guó)產(chǎn)藥企也在不斷努力追趕，有望在未來(lái)幾年取得突破性進(jìn)展。