非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是指與大量飲酒無關的、超過肝臟重量5%的脂肪堆積引起的肝臟變性，是一種代謝應激性肝損傷。NAFLD通常是患者出現(xiàn)代謝問題的綜合表現(xiàn)，常與肥胖、高血壓、糖尿病等相關聯(lián)，是最常見的慢性肝病之一。進一步發(fā)展之后，NAFLD會演變成為非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

       由于NASH極其復雜的病理機制，導致治療NASH藥物遲遲無法問世。但這無藥可治的歷史，在這個多彩的春天被徹底終結(jié)，NASH的治療從此進入嶄新的階段。

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       歷史的里程碑

       3月15日，Madrigal公司重磅宣布其治療NASH新藥Rezdiffra（Resmetirom）獲美國FDA批準上市，適應癥為聯(lián)合飲食和運動用于成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至晚期肝纖維化（與F2至F3期纖維化一致）的治療。

       Resmetirom是一款每日一次口服的THR-β激動劑，旨在針對NASH關鍵的疾病機理。Resmetirom的加速批準基于III期MAESTRO-NASH臨床試驗結(jié)果，該結(jié)果醫(yī)發(fā)表在《新英格蘭》醫(yī)學雜志上。

       MAESTRO-NASH是一項關鍵性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入了1759名經(jīng)活檢證實患有NASH的患者。經(jīng)過52周的治療后，Resmetirom的100毫克和80毫克劑量在兩個主要終點上均顯示出相對于安慰劑的統(tǒng)計學上顯著的改善：NASH緩解（包括非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]活動評分降低≥2分），且纖維化沒有惡化；纖維化至少改善一個階段，且NAFLD活動評分沒有惡化。無論年齡、性別、2型糖尿病狀態(tài)或纖維化階段如何，纖維化的改善和NASH的緩解都是一致的。

       Resmetirom作用機制

       圖片來源：官網(wǎng)

       這是首 款獲FDA批準的NASH療法，具有歷史性的里程碑意義，意味著NASH無藥可治的時代已經(jīng)一去不復返了。

       02

       百億美元大市場

       截至目前，研究領域?qū)AFLD、NASH的發(fā)病機制依舊沒有統(tǒng)一的認識。根據(jù)最新研究，NAFLD/NASH的發(fā)病由最初的二重打擊學說發(fā)展為多重打擊學說。

       二重打擊學說認為，脂肪堆積帶來的胰島素抵抗是一次打擊，在此基礎上，脂肪酸的過氧化所產(chǎn)生了炎癥和氧化應激反應形成二次打擊，最終誘導形成NAFLD/NASH。

       而多重打擊學說認為，除了上述兩個核心因素，還有多個因素，包括但不限于胰島素抵抗、慢性炎癥、纖維化、免疫和腸道菌紊亂，氧化應激、激素失調(diào)等，涉及肝臟、腸道和脂肪組織中的各種細胞。

       除了尚未探明的發(fā)病機制，缺乏有效的治療目標、安全性和耐受性都治療NASH藥物遲遲不能面世的主要原因。NASH沒有像糖尿病那樣明確的生物標志物，可以用來監(jiān)測藥物治療的效果，通常需要使用肝活檢等昂貴并且具有侵入性的方法來評估藥物的療效，這使得臨床試驗更加復雜和昂貴。另外，肝臟是藥物代謝的主要器官，因此任何影響肝臟的藥物都在安全性方面如履薄冰。

       當前全球NASH新藥在研項目仍然主要集中在小分子、多肽和單抗等傳統(tǒng)藥物，Arrowhead、Ionis和Alnylam公司也在探索多款RNA療法。被廣泛研究的NASH靶點主要分為5類，分別是（1）針對脂質(zhì)代謝的靶點包括PPAR、FGF19/21、FASN；（2）糖代謝靶點GLP-1、FGF21等；（3）膽固醇代謝靶點THR-β、FXR、FGF19；（4）抗炎靶點CCR2/5和ASK1；（5）抗纖維化靶點如ASK1、LOXL-2、Gal-3等。

       NASH治療相關的作用機制和靶點

       圖片來源：中信證券研報

       但是，NASH相關藥物研發(fā)至今已接近40年，卻進展寥寥。

       2020年，曾經(jīng)被認為是最有希望成為第一個NASH新藥的FXR激動劑奧貝膽酸上市申請被FDA拒絕，推測原因為相對安慰劑療效不夠顯著且副作用明顯。吉利德、諾華、Genfit和Albireo等公司也紛紛在NASH研究中遭遇挫折。

       此外，還有不少藥物在NASH研究中遭遇挫折，包括ACC抑制劑Firsocostat、Gal-3抑制劑Belapectin、caspase抑制劑Emricasan和SSAO/VApor-1抑制劑BI1467335等針對不同機制的靶向藥物，受挫的原因或是TG升高、或是無效、或是界面肝炎等。

       部分NASH相關失敗藥物

       圖片來源：光大證券研報

       根據(jù)Cell上發(fā)表的文章統(tǒng)計，全球有接近1/4的人群受NAFLD影響。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球NAFLD人群穩(wěn)步增長，預計2030年將達到24.3億人，對應NASH患者則將達到4.9億人，NASH治療藥物的全球市場規(guī)模有望在2030年突破300億美元。

       中國由于老齡化、糖尿病、肥胖等多種因素驅(qū)動，NAFLD及NASH人群將以更快的速度增長，NAFLD已成為我國第一大慢性肝病，嚴重危害我國人民生命健康，預計到2030年NAFLD及NASH患病人數(shù)將增至2.78/0.56億人，NASH治療市場也將在2030年突破300億人民幣。

       面對這么一塊處女地，不論是跨國大藥企還是Biotech都虎視眈眈，相繼投入重金研發(fā)。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，目前全球共有435個NASH在研藥物，涉及300家企業(yè)，其中國IND以上研發(fā)階段的藥物共計201個，占比達到46%。

       03

       種子選手

       在國內(nèi)，目前布局NASH藥物的企業(yè)不在少數(shù)，有歌禮制藥、眾生藥業(yè)、正大天晴、四環(huán)醫(yī)藥、石藥集團、拓臻生物、微芯生物、雅創(chuàng)醫(yī)藥、圣和藥業(yè)、豪森藥業(yè)等等。

       中國藥企NASH研發(fā)進程

       圖片來源：方正證券研報

       THR-β（甲狀腺受體）激動劑

       THR-β是在肝細胞中高度表達的甲狀腺激素受體，被激活后可以促進甲狀腺激素生成，同時調(diào)節(jié)血脂。由于NASH患者中觀察到甲狀腺衰退以及較低的THR-β活動水平，因此研究者發(fā)起了對THR-β激動劑的研究。根據(jù)研究，THR-β激動劑可以通過五種途徑保持肝臟健康：控制脂肪合成；調(diào)解脂肪氧化；調(diào)解線粒體活動；控制膽固醇合成；直接抑制炎癥和纖維化。

       在國內(nèi)，進度最快的THR-β激動劑是歌禮制藥的ASC41，目前處在臨床II期。此前在已經(jīng)完成的臨床I期試驗中，經(jīng)過14天或28天每日口服10mg藥物的患者，在血清各項指標出現(xiàn)明顯改善。

       2024年1月，歌禮制藥公布了ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期臨床試驗取得積極期中結(jié)果。

       期中結(jié)果顯示：經(jīng)磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（MRI-PDFF）評估，患者服用ASC41片12周后，肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達68.2%，且肝臟脂肪含量、肝臟炎癥生物標志物ALT和AST及血脂數(shù)據(jù)均較基線出現(xiàn)顯著降低。其中，高達93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上。憑借以上臨床數(shù)據(jù)，ASC41有望成為同類最 佳的THR-β激動劑。

       海思科自主研發(fā)的HSK31679也是一種高選擇性甲狀腺激素β受體（THR-β）激動劑。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，HSK31679正在開展一項II期臨床研究，旨在評估HSK31679片在中國NASH患者中的有效性與安全性。

       PPAR激動劑

       PPAR是一種調(diào)解代謝的轉(zhuǎn)錄因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三種亞型。PPARα在肝臟中高度表達，其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPARβ/δ的活化則可以促進脂肪代謝，并抑制巨噬細胞介導的炎癥反應。PPARγ的活化則可以減少自由脂肪酸在肝臟的堆積，同時抑制肝細胞纖維化。激活所有的PPAR靶點可以全方位改善NASH疾病。

       Inventiva的Lanifibranor是一種泛PPAR激動劑，可以激活全部的PPAR靶點，也是目前唯一一個處于臨床階段的泛PPAR激動劑。Lanifibranor在2021年9月開展臨床III期試驗，并在2022年9月被中國生物制藥引進到中國開展臨床試驗，正大天晴擁有該藥在大中華區(qū)的獨家許可。

       此前在關鍵臨床II期中，接受每日1200mg藥物治療的患者達到了降低SAF評分（達到主要終點，脂肪變性活動性纖維化評分）改善的主要終點，以及NASH消退、纖維化無惡化的次要終點。在安全性上，安慰劑組、800mg治療組合1200mg治療組沒有統(tǒng)計學差異，不過相較于FXR激動劑和THR-β激動劑，該試驗中出現(xiàn)了患者體重增加和四肢水腫的副作用。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，Lanifibrano正在中國開展一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照擴展治療的III期研究。

       FGF21類似物

       成纖維細胞生長因子21（FGF21）是一種肝細胞因子，是主要通過肝臟分泌的多肽類 激素，通過FGF21受體調(diào)解糖代謝、脂代謝、胰島素抵抗等生理活動。FGF21主要和細胞膜受體β-klotho及FGF受體家族結(jié)合，在臨床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH等疾病癥狀，具有明顯的體重控制和血糖控制的效果。

       國內(nèi)布局的企業(yè)有正大天晴、安源醫(yī)藥和東陽光藥。TQA2225是正大天晴開發(fā)的一款超長效注射用重組人FGF21-Fc融合蛋白，目前正在進行臨床II期試驗；AP025是安源醫(yī)藥自研的用構(gòu)建融合蛋白的連接肽技術研發(fā)的一款長效重組人FGF21-Fc融合蛋白，也是全球第一款進入臨床的全人源長效FGF21蛋白，目前在國內(nèi)也處于II期。

       GLP-1受體激動劑

       GLP-1是一種小腸分泌的內(nèi)源性激素，可以加強胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，是重要的血糖平衡調(diào)節(jié)因子。目前GLP-1受體激動劑代表產(chǎn)品有利拉魯肽、索瑪魯肽、司美格魯肽，已成為重要的減肥藥和糖尿病治療藥物。由于這類藥物對于控制體重和血糖具有良好效果，因此也被用于開發(fā)NASH適應癥。

       目前進展最快司美格魯肽已經(jīng)公布臨床II期數(shù)據(jù)，并在2021年啟動臨床III期試驗，該國際多中心III期臨床研究目前也已經(jīng)在中國啟動。

       在臨床II期試驗中，受試者按1:1:1:1比例隨機分配接受司美格魯肽0.1mg、0.2mg、0.4mg或安慰劑每日一次皮下注射，治療72周。結(jié)果表明，以上四組受試者中達到主要終點的比例分別為40%、36%、59%、17%，三組治療組均較安慰劑組產(chǎn)生顯著差異；而達到次要終點的比例則分別為49%、32%、43%、33%，并無顯著差異。

       司美格魯肽臨床2期單藥數(shù)據(jù)

       圖片來源：光大證券研報

       翰森制藥、華東醫(yī)藥、東陽光藥和派格生物/天士力等國內(nèi)藥企也布局了治療NAFLD/NASH的GLP-1類藥物。

       FASN（脂肪酸合成酶）抑制劑

       脂肪酸合成酶主要驅(qū)動脂肪酸的從頭合成，并介導了炎癥及纖維化的信號傳導。在NAFLD/NASH患者中，肝部FASN的活躍程度明顯比健康人要高，并明顯地更多合成了棕櫚酸酯。棕櫚酸酯進一步代謝，則可能生成脂肪導致肝脂肪變性，或支持成纖維化細胞生長，或代謝為促炎癥/促纖維化的脂氧素，造成脂毒性，因此抑制FASN的活性是治療NAFLD/NASH的一個潛在方法。

       目前，歌禮制藥的FASN抑制劑ASC40是我國進度最快的NASH治療藥物之一，僅次于正大天晴的的Lanifibranor。ASC40是歌禮制藥通過對Sagimet的戰(zhàn)略投資取得的。

       在2023年6月的歐洲肝病學會年會上，Sagimet公布了ASC40治療NASH患者IIb期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)：治療組患者的甘油三酯、LDL、肝臟脂肪分數(shù)、ALT、增強纖維化評分、FGF21等指標均有明顯的改善，有半數(shù)以上的患者肝臟脂肪分數(shù)下降了超過50%，顯著的臨床結(jié)果無疑進一步推高了其未來市場預期。Sagimet將于今年第一季度公布Denifanstat（ASC40）用于NASH的II期臨床肝穿活檢數(shù)據(jù)。

       除以上，國內(nèi)布局NASH進展較快的項目還包括眾生藥業(yè)的PDE抑制劑ZSP1601、君圣泰的小檗堿熊去氧膽酸鹽（HTD1801）、維亞臻生物的靶向肝細胞內(nèi)羥基類固醇17-β脫氫酶13（HSD17β13）等等。

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       結(jié)語

       首 款治療NASH藥物的獲批固然可喜，但是在尚未完全明確病因的情況下，這些藥物的開發(fā)也僅僅只能緩解，離真正的成功還有十分遙遠的距離。不過在百億美元市場的刺激下，百花齊放的局面令人欣慰，無數(shù)科學家不懈的努力，在未來更先進研發(fā)手段的加持下，NASH這一難題總有一天會被攻克。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關注。