2月29日是國際罕見病日，是由歐洲罕見病組織eurordis在2008年2月29日發(fā)起并組織的。之所以選擇這個(gè)特殊的日子，就是彰顯罕見病的特殊性，喚起人們對(duì)于罕見病群體和開發(fā)孤兒藥的關(guān)注。在沒有2月29日的年份中，罕見病日為2月28日。
罕見病的定義在不同的地區(qū)有不同的標(biāo)準(zhǔn)，但都是基于疾病的發(fā)生頻率。歐盟將罕見病定義為患病率小于2000分之一的疾病。在美國，1983年《孤兒藥法案》將影響美國人數(shù)少于20萬的疾病視為罕見病。2021年，在中國罕見病/孤兒藥定義第三次多學(xué)科專家研討會(huì)上《中國罕見病定義研究報(bào)告2021》發(fā)布，將中國罕見病定義為“新生兒發(fā)病率低于1/10000，患病率低于1/10000，患病人數(shù)低于14萬的疾病”。
罕見病的特點(diǎn)是診斷困難、潛在的嚴(yán)重性（通?？赡芪＜吧┮约叭狈τ行У闹委煼椒?。例如，嬰兒Tay–Sachs病（由HEXA基因中α亞基的雙等位突變引起），它是一種罕見但嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病。這種疾病導(dǎo)致酶活性降低，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退化和許多嚴(yán)重的癥狀，患者的預(yù)期壽命為3-5年，目前尚無治療方法。
據(jù)估計(jì)全球約有8000種已知罕見疾病影響著全球6%的人口，即1億人左右。罕見病患者及其家人面臨著巨大的身體、心理和社會(huì)挑戰(zhàn)。從經(jīng)濟(jì)角度考慮，減少罕見（通常是遺傳）疾病的負(fù)擔(dān)仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。例如在澳大利亞，患有單基因或染色體疾病的人占人口的0.5%，但占住院人數(shù)的1.9%和住院費(fèi)用的1.5%。在美國，患有罕見疾病苯丙酮尿癥的治療費(fèi)用，對(duì)受影響的家庭來說是一個(gè)相當(dāng)沉重的負(fù)擔(dān)。
2023年CDER批準(zhǔn)的55款新藥中，有超過半數(shù)為針對(duì)罕見病和超罕見病的孤兒藥（30款），具體情況見表1。
表1. 2023年CDER批準(zhǔn)的孤兒藥
除了表1中介紹的CDER批準(zhǔn)的孤兒藥之外，CDER在2023年也批準(zhǔn)了多款針對(duì)罕見病的先進(jìn)療法，其中最引人矚目的當(dāng)屬Sarepta的針對(duì)杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法Elevidys。下文整理了2024年罕見病療法的最新突破，以供讀者交流。
01
mRNA療法針對(duì)罕見肝病
由倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）、倫敦國王學(xué)院和Moderna科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)組成的研究小組發(fā)現(xiàn)，mRNA可用于在小鼠模型中糾正一種罕見的遺傳性肝?。壕被晁崮虬Y（argininosuccinic aciduria）。
精氨基琥珀酸尿癥是一種遺傳性代謝紊亂，會(huì)影響身體分解蛋白質(zhì)的方式，可能導(dǎo)致血液中氨含量升高。受到這種疾病影響的患者，還存在谷胱甘肽調(diào)節(jié)失衡的情況。Moderna贊助的mRNA療法已經(jīng)在其它罕見遺傳性代謝病，諸如丙酸血癥和甲基丙二酸血癥中進(jìn)行臨床研究。
mRNA疫苗在Covid-19流行期間發(fā)揮的中流砥柱作用幫助這種療法登堂入室，它不僅對(duì)疫苗開發(fā)產(chǎn)生了革命性影響，同時(shí)也在罕見病療法的開發(fā)中產(chǎn)生了重要的推動(dòng)作用。同mRNA疫苗類似，治療性的mRNA藥物也需要借助脂質(zhì)微滴的保護(hù)進(jìn)行小鼠靜脈注射，并靶向肝細(xì)胞，這是由于mRNA分子本身的高度不穩(wěn)定性所決定的。對(duì)于小鼠來說，每次mRNA治療的效果只能持續(xù)大約7天，因此在長達(dá)8周的時(shí)間內(nèi)每周進(jìn)行一次注射。但研究人員認(rèn)為，在人體使用的情況下可以增加兩次注射之間的間隔。
研究人員發(fā)現(xiàn)，所有出生時(shí)患有精氨基琥珀酸尿癥且未經(jīng)治療的小鼠都會(huì)在出生后的前兩周內(nèi)死亡，而出生時(shí)接受mRNA治療的小鼠則存活了三個(gè)月以上。他們認(rèn)為mRNA療法對(duì)于無法治愈的遺傳性疾病，尤其是肝臟疾病具有巨大的治療潛力。
02
晚期胰腺癌療法BPM31510
2024年1月18日至20日在舊金山舉行的ASCO胃腸癌年度研討會(huì)上，BPGbio宣布了其主要候選藥物BPM31510在晚期胰腺癌患者中進(jìn)行的IIa期臨床試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)。BPGbio是一家專注于腫瘤學(xué)、神經(jīng)學(xué)和罕見疾病的人工智能生物制藥公司。
BPM31510是一種胰腺癌治療藥物，已獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定。BPM31510被納米脂質(zhì)封裝，靶向腫瘤微環(huán)境并以最小的毒性誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。它通過調(diào)節(jié)高度侵襲性實(shí)體瘤中的線粒體氧化磷酸化來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，對(duì)BCL-2蛋白家族產(chǎn)生直接影響。
BPGbio計(jì)劃繼續(xù)研究BPM31510在胰腺癌中的IIb期研究，觀察其與吉西他濱聯(lián)合作為一線療法的效果。此外，BPGbio也在進(jìn)行一項(xiàng)IIb期試驗(yàn)（NCT04752813），研究BPM31510聯(lián)合維生素K和標(biāo)準(zhǔn)放化療治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者。
03
急性髓系白血病療法PTX-252
Pleco Therapeutics治療急性髓系白血病（AML）的先導(dǎo)化合物PTX-252獲得了FDA授予的孤兒藥資格。
AML是一種異源性血液惡性腫瘤，起源于骨髓中未成熟的白細(xì)胞。AML通常會(huì)迅速擴(kuò)散到血液，然后擴(kuò)散到身體的其他部位，包括淋巴結(jié)、脾 臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。AML主要是一種成年疾病，新診斷的AML患者的中位年齡約為67歲。全球范圍內(nèi)AML的發(fā)病率估計(jì)為每年35萬例。PTX-252是一種新型分子實(shí)體，可以提高癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。
04
骨髓纖維化療法Omjjara
歐盟委員會(huì)2月8日授予了GSK的Omjjara（momelotinib）營銷授權(quán)。Omjjara是一款每日一次的口服JAK1/JAK2和激活素A受體1型（ACVR1）抑制劑。它是歐盟首 個(gè)獲得授權(quán)治療原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化，或原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化，以及患有Janus激酶（JAK）的中度至重度貧血成人患者的藥物。
圖1. momelotinib結(jié)構(gòu)式
骨髓纖維化是一種罕見的血癌，會(huì)破壞人體正常的血細(xì)胞生成。歐盟每1萬人中有1 人患有骨髓纖維化，大約40%的患者在診斷時(shí)患有中度至重度貧血。輸血依賴的患者預(yù)后不良，生存期縮短。Omjjara的批準(zhǔn)為患有中度至重度貧血的成人骨髓纖維化患者提供了治療的靈活性。
Momelotinib具有獨(dú)特的作用機(jī)制，對(duì)三個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路具有抑制能力：Janus激酶 （JAK）1、JAK2和I型激活素A受體（ACVR1）。JAK1和JAK2的抑制可能改善全身癥狀和脾腫大。此外，抑制ACVR1會(huì)導(dǎo)致循環(huán)鐵調(diào)素水平降低，可能有助于貧血相關(guān)癥狀的緩解。Momelotinib在2023年9月已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。
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