隨著生物制藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，生物制品的批準(zhǔn)數(shù)量持續(xù)增加，這一行業(yè)的前景被廣泛看好。最近，從上海傳來了令人振奮的消息：據(jù)悉，上?？赡軐⒃圏c(diǎn)實(shí)施生物制品的分段生產(chǎn)模式，這一變化對(duì)生物制品分段生產(chǎn)將產(chǎn)生積極的影響。據(jù)來源顯示，上海市藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)向生物醫(yī)藥企業(yè)發(fā)放了《生物制品分段生產(chǎn)調(diào)研問卷》，這表明上海藥監(jiān)局正在積極準(zhǔn)備實(shí)施分段生產(chǎn)的相關(guān)工作，并已成立專門的課題研究組來探索這一新的管理模式。筆者梳理了關(guān)于生物制品分階段生產(chǎn)若干問題，個(gè)人觀點(diǎn)，不足之處，請(qǐng)?zhí)岢瞿囊庖?，共享知識(shí)。

       一、新政下，國內(nèi)生物制品分階段生產(chǎn)法規(guī)要求

       (1) 2019年《藥品管理法》全面實(shí)施藥品上市持有人制度。

       在2019年，《藥品管理法》經(jīng)過修訂后全面實(shí)施了藥品上市持有人制度（Marketing Authorization Holder, MAH）。根據(jù)這一制度，藥品上市許可持有人既可以自行生產(chǎn)藥品，也有權(quán)委托其他企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。這一改革旨在提高藥品行業(yè)的靈活性和效率，鼓勵(lì)創(chuàng)新，并優(yōu)化資源配置。然而，對(duì)于治療類生物制品而言，由于其生產(chǎn)過程的復(fù)雜性和對(duì)質(zhì)量控制的嚴(yán)格要求，一般情況下不允許委托生產(chǎn)。

       (2) 2019年《疫苗管理法》疫苗可以委托生產(chǎn)

       第二十二條規(guī)定，疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)具備疫苗生產(chǎn)能力；超出疫苗生產(chǎn)能力確需委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。

       (3) 2021年3月，蘇州工業(yè)園區(qū)擬先行先試生物制品探索分段生產(chǎn)

       在2021年3月，蘇州工業(yè)園區(qū)迎來了一項(xiàng)重要的政策支持，作為蘇州自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)的一部分，商務(wù)部向各部委致函，提出了六項(xiàng)新政策以支持園區(qū)的發(fā)展。在這些新政策中，尤為引人注目的是關(guān)于生物制品分段生產(chǎn)的探索：“在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，支持在蘇州工業(yè)園區(qū)實(shí)施生物制品分段生產(chǎn)探索”。這意味著蘇州工業(yè)園區(qū)將有機(jī)會(huì)先行先試，成為中國生物制藥行業(yè)中探索分段生產(chǎn)模式的先驅(qū)之一。這項(xiàng)政策的實(shí)施對(duì)于生物制品的生產(chǎn)流程優(yōu)化、提高生產(chǎn)效率、降低成本以及加速新藥上市具有重要意義。

       (4) 2022年5月《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》，對(duì)于生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備有特殊要求的創(chuàng)新藥，或者臨床急需等藥品，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，可以分段生產(chǎn)

       在2022年5月9日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布了《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》，并開放了公眾咨詢通道，征求各界意見直至2022年6月9日。該草案中第六十九條【分段生產(chǎn)管理】特別提到，對(duì)于那些生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備有特殊要求的創(chuàng)新藥，或者被認(rèn)定為臨床急需的藥品，可以在獲得國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)后，實(shí)行分段生產(chǎn)。這一條款的提出，為生物制藥行業(yè)帶來了新的發(fā)展機(jī)遇。分段生產(chǎn)模式允許特定藥品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)被分解，由不同的專業(yè)生產(chǎn)商負(fù)責(zé)，這樣不僅可以提高生產(chǎn)效率，還有助于提升產(chǎn)品質(zhì)量和加速創(chuàng)新藥品的上市進(jìn)程。

       (5) 2022年7月，《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》—釋放了疫苗可以分段多點(diǎn)委托的信號(hào)

       2022年7月8日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》，對(duì)疫苗的生產(chǎn)、流通管理活動(dòng)進(jìn)行規(guī)范，自2022年7月8日起施行，釋放了疫苗可以分段多點(diǎn)委托的信號(hào)，如：

       第十一條持有人自身應(yīng)當(dāng)具備疫苗生產(chǎn)能力。從事疫苗生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照《藥品管理法》《疫苗管理法》及《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等規(guī)定的條件，按照藥品生產(chǎn)許可管理規(guī)定程序，向生產(chǎn)場(chǎng)地所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提交藥品生產(chǎn)許可申請(qǐng)材料。超出持有人疫苗生產(chǎn)能力確需委托生產(chǎn)的，受托方應(yīng)當(dāng)為取得疫苗生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)企業(yè)。疫苗的包裝、貼標(biāo)簽、分包裝應(yīng)當(dāng)在取得疫苗生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)企業(yè)開展。

       第十二條滿足以下情形之一的疫苗品種，持有人可提出疫苗委托生產(chǎn)申請(qǐng)：（一）國務(wù)院工業(yè)和信息化管理部門提出儲(chǔ)備需要，且認(rèn)為持有人現(xiàn)有生產(chǎn)能力無法滿足需求的；（二）國務(wù)院衛(wèi)生健康管理部門提出疾病預(yù)防、控制急需，且認(rèn)為持有人現(xiàn)有生產(chǎn)能力無法滿足需求的；（三）生產(chǎn)多聯(lián)多價(jià)疫苗的。委托生產(chǎn)的范圍應(yīng)當(dāng)是疫苗生產(chǎn)的全部工序。必要時(shí)，委托生產(chǎn)多聯(lián)多價(jià)疫苗的，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局組織論證同意后可以是疫苗原液生產(chǎn)階段或者制劑生產(chǎn)階段。

       (6) 2024年2月，上海藥監(jiān)局《生物制品分段生產(chǎn)調(diào)研問卷》

       2024年2月，上海市藥品監(jiān)督管理局的關(guān)于《生物制品分段生產(chǎn)調(diào)研問卷》，調(diào)研問卷提到上海藥監(jiān)局已經(jīng)成立了生物制品分段生產(chǎn)課題研究組，根據(jù)上海市“五個(gè)中心”建設(shè)要求，上海藥監(jiān)局正在探索開展本市內(nèi)生物制品分段生產(chǎn)可行性相關(guān)課題研究。經(jīng)前期調(diào)研，了解到本市個(gè)別企業(yè)有生物制品分段生產(chǎn)的需求，為深入了解本市總體需求狀況，現(xiàn)在本市生物制藥企業(yè)內(nèi)開展相關(guān)調(diào)查。請(qǐng)各企業(yè)認(rèn)真研究，根據(jù)實(shí)際情況于2月28日前進(jìn)行填寫，需要說明的是，目前僅是了解行業(yè)這方面需求，從GMP風(fēng)險(xiǎn)管理角度，上海藥監(jiān)局對(duì)分段生產(chǎn)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

       二、生物制品分段生產(chǎn)可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)

       生物制品分段生產(chǎn)涉及的運(yùn)輸過程原液質(zhì)量保證，是分段生產(chǎn)質(zhì)量控制的關(guān)鍵。此外，分段生產(chǎn)中也會(huì)面臨多場(chǎng)地管理風(fēng)險(xiǎn)、跨省甚至跨境監(jiān)管協(xié)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)，生物制品分段生產(chǎn)可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)包括但不限于：

       (1) 原液冷鏈儲(chǔ)存運(yùn)輸過程的不可控質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

       在生物制品生產(chǎn)過程中，由于某些步驟無法連續(xù)進(jìn)行，通常需要對(duì)中間產(chǎn)品（包括原液）進(jìn)行儲(chǔ)存。這就要求對(duì)這些中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行深入研究，以確保在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中的質(zhì)量不受影響。然而，隨著生物制品原液和制劑分段生產(chǎn)模式的引入，不僅涉及時(shí)間上的“分段”，還包括空間上的“分段”。這意味著原液可能需要在不同的生產(chǎn)場(chǎng)地之間運(yùn)輸，這給生產(chǎn)過程帶來了額外的挑戰(zhàn)。為了控制原液在運(yùn)輸過程中的風(fēng)險(xiǎn)，必須建立一套相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和管理制度?？刂圃哼\(yùn)輸過程中的風(fēng)險(xiǎn)。

       (2) 持有人對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過程質(zhì)量安全難以把控、信息溝通難以溝通的風(fēng)險(xiǎn)

       多場(chǎng)地生產(chǎn)需確保各場(chǎng)地質(zhì)量一致，控制風(fēng)險(xiǎn)。MAH制度下，多場(chǎng)地委托生產(chǎn)管理已具挑戰(zhàn)。分段生產(chǎn)中，原液、制劑在不同場(chǎng)地生產(chǎn)，涉及多場(chǎng)地管理風(fēng)險(xiǎn)。持有人需有效溝通，確保變更傳遞和評(píng)估的有效性。

       (3) 持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)所在地區(qū)藥品監(jiān)管部門跨區(qū)域/協(xié)調(diào)監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)

       自MAH制度實(shí)施以來，跨省協(xié)同監(jiān)管協(xié)調(diào)成為核心議題。爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于監(jiān)管職責(zé)的劃分：是以持有人所在地省級(jí)藥監(jiān)部門為主進(jìn)行延伸監(jiān)管，還是由受托企業(yè)所在地省局負(fù)責(zé)屬地監(jiān)管？雙方省級(jí)藥監(jiān)部門的監(jiān)管與責(zé)任劃分在實(shí)踐中引發(fā)廣泛關(guān)注。分段生產(chǎn)模式下，多省份涉及，一旦某分段出現(xiàn)質(zhì)量問題，下游企業(yè)也可能受影響，導(dǎo)致多地藥監(jiān)部門需聯(lián)合調(diào)查，信息共享，增加監(jiān)管復(fù)雜性。目前分段生產(chǎn)的監(jiān)管要求不明確，存在責(zé)任劃分風(fēng)險(xiǎn)，因各部門執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致監(jiān)管松緊不一，甚至可能出現(xiàn)監(jiān)管缺位。

       (4) 持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)之間、多個(gè)受托生產(chǎn)企業(yè)之間權(quán)利義務(wù)責(zé)任劃分不清的風(fēng)險(xiǎn)

       分段生產(chǎn)中，持有人與受托企業(yè)間、各受托企業(yè)間的權(quán)利義務(wù)與責(zé)任劃分若不明確，將帶來顯著風(fēng)險(xiǎn)。這可能導(dǎo)致在實(shí)際操作中出現(xiàn)問題時(shí)，各方相互推諉，影響產(chǎn)品質(zhì)量和監(jiān)管效果。因此，明確各方職責(zé)，加強(qiáng)溝通與協(xié)作，是確保分段生產(chǎn)順利進(jìn)行的關(guān)鍵。

       (5) 上市產(chǎn)品質(zhì)量安全事件損害賠償糾紛風(fēng)險(xiǎn)

       上市產(chǎn)品質(zhì)量安全事件可能引發(fā)損害賠償糾紛風(fēng)險(xiǎn)，涉及消費(fèi)者、生產(chǎn)者、銷售者等多方利益。在產(chǎn)品質(zhì)量問題導(dǎo)致?lián)p害的情況下，受害者有權(quán)要求賠償，而賠償責(zé)任的劃分可能引發(fā)爭(zhēng)議和糾紛。因此，明確責(zé)任主體、加強(qiáng)監(jiān)管和質(zhì)量控制、建立健全糾紛解決機(jī)制是降低這一風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。

       參考來源

       [1] 國家藥監(jiān)局、上海藥監(jiān)局、蘇州藥監(jiān)局等文獻(xiàn)

       作者簡(jiǎn)介

       滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。