近日，信達(dá)生物宣布其研發(fā)的IBI311，在中國開展的甲狀腺眼?。═ED）3期臨床研究RESTORE-1達(dá)成主要終點(diǎn)，并計(jì)劃向國家藥監(jiān)局提交新藥上市申請(qǐng)。

       值得一提的是，國內(nèi)外多項(xiàng)臨床治療指南已將靶向IGF -1R抗體生物制劑列入推薦治療方案，尤其對(duì)合并顯著突眼的TED，靶向IGF -1R抗體生物制劑可作為首選，但國內(nèi)尚無用于治療TED的靶向藥物獲批。

       新藥上市在即，信達(dá)生物能否一舉拿下總產(chǎn)品收入200億元的目標(biāo)？

       01

       打破孤品神話，

       信達(dá)率先發(fā)起沖鋒

       資料顯示，Teprotumumab是美國FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)且唯一一個(gè)用于治療甲狀腺相關(guān)眼病的抗體藥物，然而，在Teprotumumab獲批上市之前，卻擁有顛沛流離的命運(yùn)。

       腫瘤臨床失敗，免疫逆襲成王。2005年，Genmab開發(fā)出IGF -1R抗體藥R1507（Teprotumumab），同年，羅氏獲得該藥開發(fā)權(quán)益并提交腫瘤適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

       然而，R1507用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的2期臨床試驗(yàn)顯示，9mg/kg劑量組OS為35.1%，PFS為71.9%；16mg/kg劑量組OS為52.4%，PFS為63.2%，與安慰劑組（OS為35.1%，PFS為68.4%）對(duì)照均無顯著改善。

       此外，R1507對(duì)KRAS突變腫瘤同樣無選擇性差異，且在肉瘤的2期臨床試驗(yàn)中，雖達(dá)到PFS終點(diǎn)，但作用有限，因此，羅氏放棄了腫瘤適應(yīng)癥的開發(fā)。

       2012年，羅氏分拆旗下業(yè)務(wù)部門，River Vision獲得該藥開發(fā)權(quán)益并應(yīng)用于眼科治療（Teprotumumab），自此喚醒了其富貴“人生”，2017年，Horizon以1.45億美元收購River Vision獲得該藥，2020年1月，Teprotumumab獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為TEPEZZA，成為治療TED的全球孤品。

       出道即巔峰，獲MNC青睞。在2020年1月獲批上市的TEPEZZA，用一個(gè)非完整年度的時(shí)間就達(dá)到了8.2億美元的銷售額，2022年銷售額達(dá)19.66億美元，增長139.76%，也讓Horizon年度業(yè)績以十億美元量級(jí)持續(xù)增長，收入由2019年的13億美元增長至2021年的32億美元。

       圖1 2020-2022年TEPEZZA銷售額

       數(shù)據(jù)來源：Horizon財(cái)報(bào)

       TEPEZZA在市場(chǎng)上驚人的表現(xiàn)，讓MNC也為之心動(dòng)，2023年10月，安進(jìn)以約278億美元的交易總價(jià)完成對(duì)Horizon的收購，將TEPEZZA納入麾下，加強(qiáng)其在炎癥藥物領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。據(jù)安進(jìn)2023年Q4季報(bào)顯示，第四季度，TEPEZZA得益于美國FDA批準(zhǔn)的自我給藥一次性預(yù)填充筆，銷量較上一季度增長18%。

       打破孤品神話，信達(dá)率先發(fā)起沖鋒。目前全球僅有6款靶向IGF -1R的TED藥物處于臨床階段，其中進(jìn)展最快的為ImmunoGen/賽諾菲的AVE-1642，但仍處3期臨床。

       表1 靶向IGF -1R的TED藥物臨床進(jìn)展

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       據(jù)IBI311臨床數(shù)據(jù)顯示，第24周時(shí)，主要研究終點(diǎn)眼球突出應(yīng)答率治療組和安慰劑組分別為85.8%和3.8%，關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)眼球總體應(yīng)答率，治療組也顯著優(yōu)于安慰劑組，信達(dá)生物有了足夠率先發(fā)起打破TEPEZZA全球孤品格局的實(shí)力。

       02

       實(shí)力雄厚，

       專挑突破性產(chǎn)品下手

       除計(jì)劃提交NDA的IBI311外，2023年以來，信達(dá)生物已有6款新藥獲批或處于NDA階段，其中，伊基奧侖賽和托萊西單抗獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，帕薩利司片、泰萊替尼、IBI-351和瑪仕度肽NDA獲國家藥監(jiān)局受理。

       表2 2023年以來NDA獲批/受理新藥

       數(shù)據(jù)來源：根據(jù)信達(dá)生物公告整理

       突破性治療藥物較多，競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力雄厚。上圖6款藥物中，多款藥物將為國內(nèi)患者帶來變革性治療手段。

       伊基奧侖賽作為國內(nèi)首 款獲批的BCMA CAR-T產(chǎn)品，具有強(qiáng)效持久療效，據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)96%，嚴(yán)格意義完全緩解/完全緩解率（sCR/CR）為74.3%，中位達(dá)緩解時(shí)間（mTTR）僅16天，12個(gè)月中位無進(jìn)展生存期率（PFS）為78.8%；12例既往接受過CAR-T治療患者中，9例獲得CR，5例獲得sCR，其中4例維持sCR超18個(gè)月。

       泰萊替尼是新一代潛在最 佳的ROS1 TKI，曾獲國家藥監(jiān)局和美國FDA授予突破性療法認(rèn)定，據(jù)2期TRUST-II研究數(shù)據(jù)顯示，在初治患者（n=25）中，經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）達(dá)92%；在既往接受過1種ROS1-TKI抑制劑治療的患者（n=21）中，cORR為57%。此外，對(duì)存在腦轉(zhuǎn)移患者（n=8）也有效，cORR為62.5%。

       IBI351是中國首 個(gè)NDA獲受理的KRAS G12C抑制劑，單藥在至少一線系統(tǒng)治療失敗攜帶KRAS G12C突變晚期肺癌2期臨床試驗(yàn)中展示了優(yōu)異的療效，數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)46.6%，疾病控制率（DCR）達(dá)90.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.3個(gè)月。

       此外，IBI351還被國家藥監(jiān)局納入治療KRAS G12C突變晚期結(jié)直腸癌的突破性治療品種。

       產(chǎn)品管線信心十足，延遲獲批也不懼。按理說，新藥越早獲批上市，越能盡早商業(yè)化占據(jù)市場(chǎng)，信達(dá)生物的帕薩利司片用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤成人患者的上市申請(qǐng)，在2023年1月不僅獲國家藥監(jiān)局受理，且被納入優(yōu)先審評(píng)程式，但在2023年9月，其主動(dòng)撤回上市申請(qǐng)。

       信達(dá)生物作出撤回決定是由于合作方對(duì)產(chǎn)品海外開發(fā)策略調(diào)整，基于整體研發(fā)策略和產(chǎn)品價(jià)值管理考量。據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，帕薩利司片還有復(fù)發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤、骨髓纖維和邊緣區(qū)淋巴瘤的臨床管線試驗(yàn)已處于3期階段。

       圖2 帕薩利司片適應(yīng)癥3期臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       擁有較多突破性治療產(chǎn)品的信達(dá)生物，未來幾年也將再商業(yè)化出腫瘤癌癥領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品。

       03

       200億產(chǎn)品收入的夢(mèng)，

       能否成真？

       信達(dá)生物在2023年1月的JPM匯報(bào)中，提出了有望在未來5年實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品收入200億元的目標(biāo)，據(jù)其2022年報(bào)顯示，全年產(chǎn)品收入超41億元，僅為目標(biāo)金額的五分之一，要想夢(mèng)想成真，復(fù)合增長率至少要保持在37%以上。

       作為從Biotech向Biopharma轉(zhuǎn)型的藥企，信達(dá)生物也算是相當(dāng)成功，截至目前，已有10款產(chǎn)品獲批上市。

       腫瘤業(yè)務(wù)雖強(qiáng)，還需向目標(biāo)發(fā)起沖鋒。信達(dá)生物的產(chǎn)品絕大多數(shù)為腫瘤癌癥產(chǎn)品，其中，信迪利單抗、貝伐珠單抗和利妥昔單抗3款產(chǎn)品為產(chǎn)品總收入貢獻(xiàn)了決定性力量。

       但貝伐珠單抗和利妥昔單抗為生物類似藥，面臨著激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，2023年上半年，齊魯制藥和羅氏分別占貝伐珠單抗國內(nèi)市場(chǎng)份額的53.63%和19.55%，信達(dá)生物僅占15.01%，同時(shí)還要面對(duì)盛迪亞生物、博安生物和百奧泰等7家藥企的競(jìng)爭(zhēng)；利妥昔單抗競(jìng)爭(zhēng)藥企雖然不多，但信達(dá)生物僅占國內(nèi)市場(chǎng)份額的12.73%。

       圖3 國內(nèi)利妥昔單抗市場(chǎng)份額占比情況

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       作為腫瘤業(yè)務(wù)的最重磅產(chǎn)品，信達(dá)生物不斷拓展信迪利單抗適應(yīng)癥以及開辟內(nèi)地以外市場(chǎng)。2023年5月，新增了用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR基因突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥；2024年2月，獲中國澳門ISAF批準(zhǔn)上市，但面臨未來的PD-L/L1市場(chǎng)整體下滑，信達(dá)證券預(yù)測(cè)信迪利單抗在2027年實(shí)現(xiàn)最多45.55億元的銷售峰值，這離200億目前還有一定差距。

       尋求強(qiáng)項(xiàng)外的突破口。托萊西單抗的獲批，成為信達(dá)生物產(chǎn)品格局的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，讓其不再像過去一樣停滯在腫瘤癌癥領(lǐng)域，而信達(dá)生物撤回帕薩利司片的上市申請(qǐng)，還有一個(gè)目的就是將資源集中投入在更多重要管線上。

       除了可能在國內(nèi)獨(dú)霸TED市場(chǎng)的IBI311外，瑪仕度肽也將成為信達(dá)生物未來產(chǎn)品收入的最要支撐。據(jù)瑪仕度肽中國肥胖受試者2期臨床數(shù)據(jù)顯示，給藥48周后，9mg組體重降幅相較安慰劑組差值達(dá)?18.6%，比目前最火的司美格魯肽和替爾泊肽的療效更優(yōu)異。

       此外，瑪仕度肽受試者能同時(shí)在腰圍、血壓、肝酶、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和血尿酸6項(xiàng)代謝指標(biāo)上獲益，9mg組治療24周后，基線肝臟脂肪含量超5%受試者的肝臟脂肪含量較基線平均下降73.3%；所有受試者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平相對(duì)安慰劑組下降45.5%；甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和血尿酸水平（UA）降幅也顯著優(yōu)于安慰劑。

       瑪仕度肽的同類潛在最 佳療效，加上IBI311獨(dú)霸國內(nèi)市場(chǎng)的潛能，信達(dá)生物200億目標(biāo)夢(mèng)想將實(shí)現(xiàn)一半。

       此外，信達(dá)生物還在采取“群狼”創(chuàng)新產(chǎn)品迭代計(jì)劃，有超30個(gè)候選藥物處于臨床階段，其中處于臨床1/2期有多達(dá)20個(gè)。

       圖4 信達(dá)生物產(chǎn)品組合計(jì)劃

       圖片來源：信達(dá)生物官微

       據(jù)信達(dá)生物2023年H1報(bào)顯示，截至2023年6月?lián)碛鞋F(xiàn)金及短期金融資產(chǎn)約15億美元，加上已上市產(chǎn)品收入的持續(xù)“輸血”，后續(xù)重磅產(chǎn)品臨床研究也不愁資金來源。

       04

       結(jié)語

       從Biotech到Biopharma，信達(dá)生物夢(mèng)想成真，從腫瘤癌癥領(lǐng)域向多個(gè)領(lǐng)域進(jìn)軍，也順利實(shí)現(xiàn)，百億級(jí)Biopharma的夢(mèng)想，也將隨著多個(gè)重磅產(chǎn)品的獲批愿望成真。