吉利德在CD47靶點(diǎn)研發(fā)上吃盡苦頭。2024年2月7日，吉利德宣布FDA將其旗下CD47單抗magrolimab所有針對骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓性白血?。ˋML）的研究置于全面臨床擱置狀態(tài)。吉利德目前已停止magrolimab用于治療AML的III期ENHANCE-3研究。
僅僅一周后，吉利德再次宣布，暫停Magrilimab治療實(shí)體瘤研究患者入組。這些受影響的實(shí)體瘤研究包括：治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的II期研究（NCT04854499）；治療實(shí)體瘤的II期研究（NCT04827576）；治療三陰性乳腺癌的II期研究（NCT04958785）；治療結(jié)直腸癌的II期研究（NCT05330429）。
CD47：下一個PD-1？
Magrolimab作為一款CD47單抗，曾被吉利德給予厚望。CD47是一種膜蛋白，廣泛存在于多種細(xì)胞類型中。它能夠與巨噬細(xì)胞表達(dá)的SIRPα相結(jié)合，從而釋放出"別吃我"信號，阻止巨噬細(xì)胞對目標(biāo)細(xì)胞的吞噬。
由于不少腫瘤細(xì)胞表面也會表達(dá)CD47，因此在與SIRPα結(jié)合后，能夠抑制巨噬細(xì)胞的吞噬，幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。
CD47在多種實(shí)體瘤、血液瘤上高表達(dá)，泛用性極廣，一旦成藥，則適應(yīng)癥開發(fā)拓展?jié)摿薮蟆?/p>
正是看到了這一潛力，CD47靶點(diǎn)成為各大藥企熱捧的對象。吉利德、輝瑞、艾伯維等均重金布局，CD47曾有"下一個PD-1"之稱。
49億美元打水漂
雖然CD47靶點(diǎn)潛力巨大，但是其研發(fā)歷程卻充滿坎坷，其中最大挑戰(zhàn)便是克服血液毒性。由于紅細(xì)胞等正常細(xì)胞表面也會大量表達(dá)CD47，而紅細(xì)胞與CD47抗體間的結(jié)合會促使巨噬細(xì)胞攻擊紅細(xì)胞，從而產(chǎn)生貧血、血小板減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
作為CD47靶點(diǎn)的頭部玩家，吉利德于2020年斥資49億美元收購了CD47先驅(qū)Forty Seven，獲得其核心產(chǎn)品Magrolimab（莫洛利單抗）。
為了降低血液毒性，F(xiàn)orty Seven將Magrolimab設(shè)計(jì)成了對Fc受體親和力低的IgG4抗體，CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用）、ADCC（抗體依賴性細(xì)胞毒性作用）、ADCP（抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用）效應(yīng)弱，避免了紅細(xì)胞被NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等清除。
盡管如此，Magrolimab在分子層面的設(shè)計(jì)仍不足以解決其脫靶導(dǎo)致的血液毒性問題。為了解決這一問題，F(xiàn)orty Seven在臨床試驗(yàn)中采用了預(yù)激給藥的方式，即通過低劑量（1mg/kg）Magrolimab誘導(dǎo)清除衰老紅細(xì)胞，在一定程度上降低了貧血的副作用。
雖然在針對MDS和AML患者的Ib期臨床研究中，Magrolimab取得了良好的療效，但在后續(xù)的臨床研發(fā)中并不順利。
2022年1月，吉利德宣布部分暫停Magrolimab+阿扎胞苷（Azacitidine）聯(lián)合治療的相關(guān)臨床研究。原因是研究者發(fā)現(xiàn)在不同試驗(yàn)組中報告的嚴(yán)重不良反應(yīng)存在明顯差異，F(xiàn)DA要求該聯(lián)合療法的臨床研究部分暫停。同年4月，F(xiàn)DA在回顧了每個試驗(yàn)的綜合安全性數(shù)據(jù)后，解除了相關(guān)臨床暫停。
2023年7月，吉利德宣布終止III期 ENHANCE研究，該研究旨在探索Magrolimab與阿扎胞苷聯(lián)合治療MDS的療效，該研究終止的原因?yàn)橛?jì)劃分析結(jié)果無效。
2023年9月，吉利德宣布終止Magrolimab用于TP53突變AML的ENHANCE-2研究。吉利德認(rèn)為，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Magrolimab不太可能在TP53突變的AML患者中顯示出生存獲益。
如今，Magrolimab在血液瘤和實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)的全部擱置，預(yù)示著吉利德這筆49億美元交易或許打了水漂。
吉利德下一步如何走？
據(jù)吉利德發(fā)布的2023年財(cái)報，目前公司主要營收依然來自抗艾滋?。℉IV）業(yè)務(wù)，該業(yè)務(wù)作為公司的基本盤，2023年?duì)I收181.75億美元，同比增長6%，占公司總營收的67%。HIV核心產(chǎn)品Biktarvy（比克恩丙諾片）連續(xù)22個季度實(shí)現(xiàn)同比增長，2023年全年銷售118.5億美元，同比增長14%。
腫瘤業(yè)務(wù)雖收入增長迅猛，但去年收入僅有29.32億美元，距收回當(dāng)年收購KITE、Immunomedics所耗費(fèi)的投入（超330億美元）依然相距甚遠(yuǎn)。
2023年吉利德肝炎產(chǎn)品營收27.84億美元，同比下降1%，其中丙肝（HCV）產(chǎn)品收入17.67億美元，同比下降2%，乙肝和丁肝產(chǎn)品收入10.17億美元，同比增長3%。
為了繼續(xù)鞏固肝病地位，吉利德于2024年2月13日與CymaBay Therapeutics達(dá)成協(xié)議，吉利德將以43億美元收購CymaBay，并獲得其在研核心產(chǎn)品seladelpar，以補(bǔ)充吉利德現(xiàn)有的肝臟產(chǎn)品組合。
Seladelpar是一款在研、潛在FIC的強(qiáng)效選擇性過氧化物酶體增殖物活化受體（PPARδ）激動劑。PPARδ在肝臟的多種細(xì)胞類型中表達(dá)，臨床前數(shù)據(jù)表明，它對調(diào)控膽汁酸合成、炎癥、纖維化過程的多種基因有調(diào)節(jié)作用。
Seladelpar已于2019年2月獲FDA授予突破性療法認(rèn)定，用以治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者。
PBC是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。Coherent Market Insights報告顯示，2017年全球PBC治療市場規(guī)模為5.26億美元，未來10年復(fù)合增長率將保持在36.3%，到2026年達(dá)到85.93億美元。
另外，研究還提示PPARα激動劑在血脂異常、肥胖、糖尿病三大疾病領(lǐng)域具備潛在成藥性，該藥物的PDUFA目標(biāo)日期為2024年8月14日。
顯然，吉利德已將Seladelpar作為下一個重磅藥物進(jìn)行布局，未來Seladelpar能否帶領(lǐng)吉利德走出業(yè)績下滑泥潭？我們將持續(xù)關(guān)注。
參考來源：
1. https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947.
2. Gilead Sciences Expands Liver Portfolio With Acquisition of CymaBay Therapeutics. Retrieved February 12, 2024 from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/2/gilead-sciences-expands-liver-portfolio-with-acquisition-of-cymabay-therapeutics.
3. 吉利德2023財(cái)報
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