小核酸藥物作用于蛋白質(zhì)上游，相比傳統(tǒng)藥物優(yōu)勢(shì)明顯，市場(chǎng)潛力巨大，有望引領(lǐng)第三次現(xiàn)代制藥浪潮，隨著2023年4款小核酸藥物的相繼上市，小核酸藥物賽道關(guān)注度持續(xù)提升，2024開(kāi)年1個(gè)月國(guó)內(nèi)外藥企交易活躍，小核酸藥物成為MNC挖掘的新金礦。

       適應(yīng)癥的選擇是小核酸藥物研發(fā)和生產(chǎn)的第一步，先前已上市的小核酸藥物適應(yīng)癥多集中在罕見(jiàn)病領(lǐng)域，患者群體有限，近期各大企業(yè)多依托現(xiàn)有管線，圍繞患者群體大的心血管代謝疾病適應(yīng)癥重點(diǎn)合作發(fā)力，預(yù)計(jì)未來(lái)隨著適應(yīng)癥的持續(xù)突破，小核酸藥物將迎來(lái)發(fā)展新拐點(diǎn)。

PART.01

早期適應(yīng)癥聚焦罕見(jiàn)病

適應(yīng)癥突破將拓寬市場(chǎng)前景

       根據(jù)中心法則，基因信息儲(chǔ)存在DNA中，通過(guò)轉(zhuǎn)錄生成RNA后翻譯成蛋白質(zhì)，人體的大部分基因?qū)儆诜蔷幋a基因，編碼的蛋白質(zhì)中有85%屬于不可成藥靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥是以蛋白質(zhì)作為靶點(diǎn)，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)復(fù)雜，藥物篩選周期長(zhǎng)。而核酸藥物是以核酸為靶標(biāo)，遵循堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，作用于蛋白質(zhì)合成上游，通過(guò)對(duì)蛋白翻譯過(guò)程的調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)疾病治療，僅需確定靶標(biāo)mRNA的序列，具有靶點(diǎn)豐富、研發(fā)周期短、藥效持久、臨床開(kāi)發(fā)成功率高等優(yōu)勢(shì)。

       核酸藥物可以分為小核酸藥物和mRNA類藥物兩類，小核酸藥物包括RNAi藥物（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）以及核酸適配體等，目前上市產(chǎn)品主要集中在siRNA及ASO。ASO與靶標(biāo)mRNA結(jié)合通過(guò)誘導(dǎo)降解、空間位阻阻礙翻譯或影響核酶剪切性調(diào)節(jié)等方式調(diào)控表達(dá)；siRNA包含正義鏈和反義鏈，它與AGO2等結(jié)合形成沉默誘導(dǎo)復(fù)合體（RISC），正義鏈被降解，反義鏈指導(dǎo)RISC識(shí)別與結(jié)合到靶標(biāo)mRNA的相應(yīng)位點(diǎn)，通過(guò)復(fù)合體中的核糖核酸酶剪切靶mRNA，從而達(dá)到調(diào)節(jié)靶基因的蛋白表達(dá)。

       小核酸藥物產(chǎn)業(yè)近年來(lái)快速發(fā)展，2023年迎來(lái)爆發(fā)，共有4款小核酸藥物相繼上市，分別是：

       渤健/Ionis合作開(kāi)發(fā)的全球首 款治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的ASO藥物Tofersen；

       諾和諾德33億美元引進(jìn)的針對(duì)PH1的RNAi療法Nedosiran；

       安斯泰來(lái)的核酸適配體藥物Izervay；

       阿斯利康/Ionis合作開(kāi)發(fā)的針對(duì)ATTR的ASO療法eplontersen。

       目前，累計(jì)有19款小核酸藥物上市，其中有3款已退市，尚有9款A(yù)SO藥物、6款siRNA藥物和1款適配體藥物在市。

表1. 19款已上市小核酸藥物詳情，來(lái)源：廣州罕見(jiàn)病基因治療聯(lián)盟

       從獲批適應(yīng)癥來(lái)看，除Inclisiran（leqvio）外，獲批小核酸藥物均針對(duì)罕見(jiàn)病，如杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮癥等。

       從市場(chǎng)來(lái)看，2022年全球小核酸藥物實(shí)現(xiàn)銷售額約38億美元，過(guò)去五年復(fù)合年均增長(zhǎng)率（CAGR）約30%。其中，渤健與Ionis開(kāi)發(fā)的Nusinersen（商品名Spinraza）作為全球第一個(gè)用于治療脊髓性肌萎縮（SMA）的藥物銷售額始終領(lǐng)先，2022年全球銷售額17.94億美元。在國(guó)內(nèi)，Spinraza于2022年1月1日納入國(guó)家醫(yī)保正式執(zhí)行后，由原來(lái)的70多萬(wàn)降至3萬(wàn)多/針。

圖1. 全球siRNA、ASO藥物銷售數(shù)據(jù)，來(lái)源：各公司財(cái)報(bào)，國(guó)信證券研究所整理

       根據(jù)沙利文統(tǒng)計(jì)，小核酸藥物全球市場(chǎng)規(guī)模從2016年的0.1億美元已增長(zhǎng)至2021年的32.5億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)217.8%。未來(lái)隨著針對(duì)患者群體廣泛的小核酸藥物的上市，將進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)市場(chǎng)的快速發(fā)展，預(yù)計(jì)2025年全球小核酸藥物的市場(chǎng)銷售額將突破100億美元。

       國(guó)內(nèi)患者群體基數(shù)大，臨床需求多，隨著技術(shù)的突破和企業(yè)的成熟，預(yù)計(jì)2030年我國(guó)小核酸藥物市場(chǎng)將達(dá)到100億元。根據(jù)測(cè)算，2034年國(guó)內(nèi)的核酸藥市場(chǎng)空間約為1019億元（除去mRNA新冠疫苗以及罕見(jiàn)病相關(guān)藥品），其中傳染?。砸倚透窝祝┑氖袌?chǎng)空間約為540億元，慢性?。ㄐ难芗膊　I型糖尿?。┑氖袌?chǎng)空間約為450億元。

圖2.全球及國(guó)內(nèi)小核酸藥物市場(chǎng)規(guī)模詳情，來(lái)源：眾誠(chéng)智庫(kù)

PART.02

眾藥企推進(jìn)新適應(yīng)癥布局

或在心血管代謝領(lǐng)域大展拳腳

       諾華的長(zhǎng)效降脂藥Inclisiran（leqvio）作為全球第一個(gè)非罕見(jiàn)病領(lǐng)域獲批的小核酸藥物，是小核酸藥物適應(yīng)癥突破的里程碑。

       Inclisiran于2020年12月在歐盟首次獲批用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常，其后于2021年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。2023年8月22日，Inclisiran注射液獲得NMPA批準(zhǔn)上市。Inclisiran的銷售成績(jī)也相當(dāng)亮眼，2022年銷售額就達(dá)到了1.12億美元，2023年上半年，Inclisiran上半年銷量增長(zhǎng)了近3倍（+293%），達(dá)到1.42億美元，成為了諾華2023 Q2的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)引擎之一。相關(guān)文章回顧：9988元/針，一針管半年，超長(zhǎng)效降脂藥Inclisiran國(guó)內(nèi)開(kāi)打！

       Inclisiran的成功揭示了小核酸藥物在心血管領(lǐng)域的強(qiáng)大市場(chǎng)潛力，隨著國(guó)內(nèi)小核酸藥物創(chuàng)新藥企的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外企業(yè)紛紛入場(chǎng)，通過(guò)合作或并購(gòu)方式切入小核酸賽道，拓寬罕見(jiàn)病、心血管代謝疾病的藥物版圖。

       小核酸藥物的最新交易提示，心血管適應(yīng)癥的突破可能是小核酸藥物迎來(lái)發(fā)展的新拐點(diǎn)，具體如下。

RBD7022

01

瑞博生物 & 齊魯制藥

       2023年12月15日，瑞博生物宣布與齊魯制藥簽訂技術(shù)許可協(xié)議，將抗PCSK9小核酸新藥RBD7022在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、香港及澳門）的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)許可給齊魯制藥。

       RBD7022是瑞博生物基于其自主創(chuàng)新的RIBO-GalSTARTM肝靶向遞送技術(shù)而開(kāi)發(fā)的一款旨在治療高血脂癥的GalNAc綴合siRNA藥物，目前處于I期臨床研究階段。已有的研究數(shù)據(jù)顯示，RBD7022具有良好的安全性和耐受性，降脂效果顯著，有望實(shí)現(xiàn)數(shù)月甚至更長(zhǎng)周期的給藥間隔，極大地提高患者的依從性。

       根據(jù)技術(shù)許可協(xié)議，齊魯制藥將獲得RBD7022在大中華區(qū)域內(nèi)的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利，瑞博生物將獲得總計(jì)超過(guò)7億元人民幣的首付款和里程碑付款，以及最高兩位數(shù)的特許權(quán)使用費(fèi)率。

SGB-3908

02

信達(dá)生物 & 圣因生物

       2023年12月27日，信達(dá)生物與圣因生物宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)靶向血管緊張素原（Angiotensinogen，AGT）的小核酸（siRNA）候選藥物SGB-3908用于治療高血壓，同時(shí)信達(dá)生物獲得該藥物未來(lái)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家選擇權(quán)。

治療NASH/MASH的小核酸創(chuàng)新療法

03

勃林格殷格翰 & 瑞博生物

       2024年1月3日，勃林格殷格翰攜手瑞博生物宣布將共同開(kāi)發(fā)治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng)新療法。

       這一合作將瑞博在siRNA藥物領(lǐng)域早期研究和臨床開(kāi)發(fā)的領(lǐng)先經(jīng)驗(yàn)與勃林格殷格翰致力于改善心血管、腎臟和代謝疾?。–RM）患者生活質(zhì)量的承諾緊密結(jié)合在一起。利用瑞博領(lǐng)先的RIBO-GalSTARTM技術(shù)平臺(tái)能夠特異性靶向肝細(xì)胞中的致病基因，選擇性抑制其mRNA，從而開(kāi)發(fā)小核酸（RNAi）療法。

       根據(jù)雙方合作條款，瑞博除了將收到一筆預(yù)付款外，在此次多靶點(diǎn)合作項(xiàng)目中，瑞博將有權(quán)獲得基于開(kāi)展臨床研究、藥物注冊(cè)和商業(yè)成功等里程碑付款，以及上市產(chǎn)品的階梯式銷售提成，總交易金額超過(guò)20億美元。

RNAi療法

04

諾華 & 舶望制藥

       2024年1月7日，舶望制藥（Argo Biopharma）宣布，已與諾華就RNAi療法達(dá)成兩項(xiàng)獨(dú)家許可合作協(xié)議。Argo將從諾華獲得1.85億美元的首付款，并有資格獲得潛在的期權(quán)和里程碑付款，以及商業(yè)銷售的分級(jí)版稅，兩項(xiàng)交易潛在總價(jià)值高達(dá)41.65億美元。

       根據(jù)第一份協(xié)議，Argo將一款針對(duì)心血管疾病的I期臨床產(chǎn)品的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家許可給諾華。此外，諾華還將獲得針對(duì)心血管疾病的至多2個(gè)額外靶點(diǎn)的化合物潛在許可選擇。根據(jù)第二份協(xié)議，Argo將一款用于心血管疾病治療的I/IIa期臨床階段項(xiàng)目大中華區(qū)以外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家許可給諾華。

       相關(guān)文章回顧：超60億美元！前有瑞博 后有舶望，這潑天的富貴終于輪到了小核酸

PART.03

小核酸藥物在

心血管領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)

       PCSK9

       PCSK9是一種參與調(diào)節(jié)肝臟低密度脂蛋白受體（LDLR）生命周期的分泌性蛋白，可與LDLR的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使LDLR在溶酶體中的降解增強(qiáng)，從而引起循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平增高。低密度脂蛋白受體（LDLR）對(duì)維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)，以及調(diào)節(jié)肝臟對(duì)LDL-C代謝方面發(fā)揮重要作用，編碼LDLR及其配體（APOB）或是PCSK9的基因發(fā)生突變時(shí)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的高膽固醇血癥，PCSK9抑制劑可以抑制上述過(guò)程而降低血漿LDL-C水平。

       目前，國(guó)內(nèi)共有4款PCSK9抑制劑藥物，其中三款為單抗，分別是安進(jìn)/安斯泰來(lái)的依洛尤單抗（瑞百安Repatha，Evolocumab）、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（波立達(dá)Praluent，Alirocumab）和于2023年8月16日剛獲批的信達(dá)生物的托萊西單抗（商品名：信必樂(lè)?），小核酸藥物只有一款為諾華的Inclisiran（leqvio）。相比于單抗，小核酸藥物的優(yōu)勢(shì)在于可以減少注射次數(shù)，可以半年一次皮下給藥。

表2. 部分已上市及臨床階段PCSK9藥物對(duì)比，來(lái)源：國(guó)信證券（引領(lǐng)現(xiàn)代制藥的第三波浪潮，小核酸藥物帶來(lái)全新治療范式）

       PCSK9靶點(diǎn)展現(xiàn)出來(lái)的潛力，在吸引著國(guó)內(nèi)外玩家加速布局。除上市的Inclisiran（leqvio）外，全球共有14條PCSK9小核酸管線，進(jìn)展較快的Ionis/阿斯利康的AZD8233、Civi/羅氏的CiVi007，已進(jìn)入臨床II期；國(guó)內(nèi)企業(yè)共有7條PCSK9小核酸管線，進(jìn)展較快的大睿生物的RN0191、圣因生物的SGB-3403、瑞博生物的RBD7022（SR043），已進(jìn)入臨床I期。

表3. 全球已上市及在研PCSK9小核酸管線，來(lái)源：獵藥人俱樂(lè)部

       AGT

       腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是調(diào)節(jié)血壓、體液平衡和電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)的一條激素通路。當(dāng)血壓下降而釋放腎素時(shí)，該系統(tǒng)被激活。血管緊張素原（AGT）被腎素裂解產(chǎn)生血管緊張素 I（Ang I），隨后通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）轉(zhuǎn)化為生血管緊張素 II（Ang II），導(dǎo)致血壓增加，抑制AGT具有公認(rèn)的抗高血壓效果。小核酸藥物能夠降低腎功能障礙，安全性更好，甚至能夠?qū)崿F(xiàn)半年一次給藥，依從性更好。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球處于臨床階段的AGT靶點(diǎn)的小核酸療法有9種：其中Zilebesiran是目前研發(fā)進(jìn)展最為靠前的RNAi療法。2023年9月，羅氏和Alnylam共同宣布，Zilebesiran的II期KARDIA-1研究達(dá)到主要終點(diǎn)。

       KARDIA-1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心全球性臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Zilebesiran作為單藥治療輕度至中度高血壓成人患者的療效和安全性。研究顯示，在第3個(gè)月隨訪時(shí)，300mg和600mg劑量組的24小時(shí)平均收縮壓降幅均超過(guò)15mmHg（p<0.0001）。該研究還達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，隨訪6個(gè)月內(nèi)平均收縮壓持續(xù)下降，6個(gè)月后在不服用任何藥物的情況下，Zilebesiran組患者可能經(jīng)歷24h平均收縮壓超過(guò)20mmHg，支持每季度或每半年給藥一次。

表4. 全球處于臨床階段的AGT靶點(diǎn)小核酸療法，來(lái)源：凱萊英藥聞

PART.04

國(guó)內(nèi)代表企業(yè)管線布局

       瑞博生物

       瑞博生物成立于2007年，是一家致力于開(kāi)發(fā)RNA干擾（RNAi）藥物的創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)，致力于小核酸化學(xué)修飾和藥物遞送技術(shù)的迭代研發(fā)，建立了自主可控、全技術(shù)鏈整合的小核酸藥物研發(fā)平臺(tái)，支持小核酸藥物從早期研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的全生命周期，自主研發(fā)的GalNAc小核酸藥物遞送技術(shù)平臺(tái)RIBO-GalSTARTM具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)水平的高度特異肝靶向和高效、長(zhǎng)效特征。

       目前，公司已進(jìn)入小核酸藥物品種的快速開(kāi)發(fā)階段，擁有8款臨床品種，其中5款基于RIBO-GalSTARTM技術(shù)。

表5. 瑞博生物研發(fā)管線，來(lái)源：其官網(wǎng)

       圣諾醫(yī)藥

       2007年，圣諾醫(yī)藥成立，利用其特色等多肽納米顆粒（PNP）遞送平臺(tái)GalNAc平臺(tái)進(jìn)行小核酸藥物研發(fā)。公司研發(fā)管線豐富，適應(yīng)癥涵蓋腫瘤、醫(yī)學(xué)美容、抗病毒和心血管疾病等，極具差異化。

       圣諾醫(yī)藥2023年在臨床管線方面精簡(jiǎn)聚焦，重點(diǎn)推動(dòng)三個(gè)品種等臨床研究。

       1）STP705治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌；

       2）STP707針對(duì)實(shí)體瘤；

       3）STP122G對(duì)抗內(nèi)源型凝血。

表6. 圣諾醫(yī)藥研發(fā)管線，來(lái)源：其官網(wǎng)

       舶望制藥

       舶望制藥（Argo Biopharma）成立于2021年4月，專注于siRNA藥物的開(kāi)發(fā)。利用其行業(yè)領(lǐng)先的siRNA平臺(tái)技術(shù)RADS（RNA molecules with superior Activity，Durability，and Safety），為廣泛的適應(yīng)癥建立了豐富而差異化的siRNA候選藥物管線。

       它于2021年完成500萬(wàn)美元等天使輪融資和6300萬(wàn)美元的A輪融資，2023年9月完成超過(guò)4000萬(wàn)美元A+輪融資。

表7. 舶望制藥研發(fā)管線，來(lái)源：其官網(wǎng)

       參考資料：

       1. 各公司官網(wǎng)

       2. 清華五道口科創(chuàng)金融研究中心2023年11月《小核酸藥物行業(yè)圖譜》

       3. 眾誠(chéng)智庫(kù)《2022年中國(guó)核酸藥物行業(yè)短報(bào)》

       4. 國(guó)信證券《引領(lǐng)現(xiàn)代制藥的第三波浪潮，小核酸藥物帶來(lái)全新治療模式》

       5. 太平洋證券《小核酸藥物關(guān)注度提升，創(chuàng)新藥出海潮持續(xù)》