2024年開(kāi)年，CAR-T細(xì)胞療法的一則消息引發(fā)行業(yè)轟動(dòng)：

       FDA發(fā)布公告，要求所有已經(jīng)獲批的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)品標(biāo)簽更新，在黑框警告中增加“關(guān)于治療后可能繼發(fā)T淋巴細(xì)胞瘤”的內(nèi)容。

       一紙公告，CAR-T似乎“美夢(mèng)終破碎”。

       然而，透過(guò)層層黑云重圍，與其“同門(mén)”的TIL免疫細(xì)胞療法，正迎來(lái)曙光。

       近日，IovanceBiotherapeutics宣布，其Lifileucel許可申請(qǐng)（BLA）已獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，Lifileucel是全球首 款獲批上市的TIL細(xì)胞療法。

       免疫療法時(shí)代，癌癥的“洪水”終于撞到了更高的“堤壩”。

01

從“敵人”中來(lái),

TIL戰(zhàn)力如何？

       PD-1/L1的興起，開(kāi)啟了腫瘤免疫療法的全新時(shí)代，時(shí)至今日，PD-1/L1依然是癌癥治療中的翹楚，同在2014年獲批上市的Keytruda和Opdivo，2023年分別以250.11億美元和100.09億美元的銷(xiāo)售額擠入全球暢銷(xiāo)藥品TOP10榜單，同時(shí)也是榜單中僅有的2款抗癌藥品。

       道高一尺魔高一丈。癌癥“洪水”肆意沖擊著“堤壩”，妄圖通過(guò)抗藥/復(fù)發(fā)一躍而過(guò)，以CAR-T、TCR-T和TIL等為代表的免疫細(xì)胞療法正試圖筑牢“堤壩”，擋住癌癥的“瘋狂反撲”。

       CAR-T作為最成熟的免疫細(xì)胞療法，早已敲開(kāi)市場(chǎng)的“大門(mén)”，美國(guó)FDA自2017年8月批準(zhǔn)諾華的Kymriah后，又批準(zhǔn)上市了5款產(chǎn)品，分別為吉利德的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi和Abecma，以及強(qiáng)生/傳奇的Carvykti。

       TIL作為免疫細(xì)胞療法之一，與其“同門(mén)”CAR-T又有著怎樣的區(qū)別？

       從“敵人”中來(lái)，再打回“老巢”。雖然TIL和CAR-T療法都是利用從患者體內(nèi)獲得的免疫細(xì)胞來(lái)治療癌癥，但兩者有著截然不同的“出生”，CAR-T免疫細(xì)胞來(lái)自患者血液，而TIL免疫細(xì)胞來(lái)自患者腫瘤組織。不同的“身世”決定了兩者識(shí)別腫瘤的能力，腫瘤組織分離的免疫細(xì)胞，超60%能識(shí)別腫瘤，而血液分離的免疫細(xì)胞，僅有小于等于0.5%。

圖1TIL療法和CAR-T療法比較

圖片來(lái)源：藥明康德公眾號(hào)

       美國(guó)FDA對(duì)Lifileucel的批準(zhǔn)基于2期C-144-01研究，據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，Lifileucel顯示出深入且持久的緩解，主要療效分析集在第4組的73名患者，有31.5%患者實(shí)現(xiàn)ORR，隨訪18.6個(gè)月時(shí)中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到（43.5%的緩解持續(xù)時(shí)間大于12個(gè)月），此外，支持性匯總療效集來(lái)自2組和4組的153名患者，有31.4%患者實(shí)現(xiàn)ORR，隨訪21.5個(gè)月時(shí)中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到（54.2%的緩解持續(xù)時(shí)間大于12個(gè)月）。

圖2C-144-01臨床研究數(shù)據(jù)

圖片來(lái)源：IovanceBiotherapeutics官網(wǎng)

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年約有8000人死于黑色素瘤，但截至目前，美國(guó)FDA尚無(wú)批準(zhǔn)的治療方案用于晚期黑色素瘤患者，這些患者在最初接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療和適當(dāng)?shù)陌邢蛑委熀蠹膊∵M(jìn)展，Lifileucel的獲批為在初始標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者帶來(lái)了新希望。

02

為堵缺口而來(lái),

CAR-T不再孤單

       腫瘤免疫細(xì)胞療法在CAR-T破局后，給人最直觀的感覺(jué)就是貴，幾十萬(wàn)美元的昂貴治療費(fèi)成為其商業(yè)化推廣的“攔路虎”，但療效勝過(guò)一切，抗癌最后的防線，拼盡全力也要筑起。

       美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的6款CAR-T產(chǎn)品在2023年的合計(jì)銷(xiāo)售額為37.12億美元，同比增長(zhǎng)37.58%，值得一提的是，Breyanzi和Carvykti的2023年增速分別達(dá)100.0%和275.94%，CAR-T作為“尖兵”正在快速打開(kāi)腫瘤免疫細(xì)胞療法市場(chǎng)。

表1美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品銷(xiāo)售情況

數(shù)據(jù)來(lái)源：各藥企財(cái)報(bào)

       CAR-T也將在相當(dāng)一段時(shí)期內(nèi)繼續(xù)引領(lǐng)腫瘤免疫細(xì)胞治療市場(chǎng)，據(jù)數(shù)據(jù)顯示，全球腫瘤免疫細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)833億美元，且在2027年之前，CAR-T將獨(dú)立撐起整個(gè)腫瘤免疫細(xì)胞療法市場(chǎng)，Lifileucel的獲批，讓CAR-T提前3年結(jié)束“孤軍奮戰(zhàn)”的局面。

       為堵缺口而來(lái)，屬于TIL的使命。在血液瘤打出一片天地的CAR-T，在實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)展并不順利，TIL療法免疫細(xì)胞來(lái)自患者腫瘤組織，讓其在治療實(shí)體瘤方面具有腫瘤特異性靶點(diǎn)豐富、腫瘤趨向性好、浸潤(rùn)能力強(qiáng)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，針對(duì)實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)由2020年的66個(gè)增長(zhǎng)至2022年的140個(gè)，增速達(dá)112.12%，值得注意的是，TIL療法雖然還是落后于CAR-T，但已由2020年的3個(gè)增長(zhǎng)至2022年的24個(gè)，增速達(dá)700%，遠(yuǎn)高于CAR-T的58.97%增速，且早已超過(guò)TCR-T。

圖3各種免疫細(xì)胞療法針對(duì)實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)量

圖片來(lái)源：同寫(xiě)意公眾號(hào)

       除了此次獲批的黑色素瘤適應(yīng)癥，IovanceBiotherapeutics還在開(kāi)展Lifileucel針對(duì)宮頸癌的臨床試驗(yàn)，據(jù)C-145-04研究數(shù)據(jù)顯示，患者分組中的第3組14名患者，客觀緩解（ORR）為57.1%（8名患者），其中有1例完全緩解（CR）、6例部分緩解（PR）、5例疾病穩(wěn)定最 佳緩解（SD），另有7名患者中位研究隨訪7.6個(gè)月時(shí)，71.4%患者有持續(xù)確認(rèn)的緩解。

       此外，IovanceBiotherapeutics另一TIL管線產(chǎn)品LN-145正在開(kāi)展治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)，據(jù)IOV-LUN-202研究數(shù)據(jù)顯示，23名接受LN-145治療的患者，按照RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，總體緩解率（ORR）為26.1%（n=6，1例完全緩解，5例部分緩解），疾病控制率為82.6%。

圖4IovanceBiotherapeutics主要TIL產(chǎn)品管線

圖片來(lái)源：IovanceBiotherapeutics官網(wǎng)

       值得一提的是，Lifileucel的3期TILVANCE-301試驗(yàn)正在研究用于一線治療晚期黑色素瘤，以及研究其他類(lèi)型實(shí)體瘤，而這些實(shí)體瘤占美國(guó)癌癥的91%，Lifileucel在實(shí)體瘤領(lǐng)域的大有可為，代表了TIL的無(wú)限前景。

       此外，第3代TIL技術(shù)也將為其商業(yè)化推廣掃清漫長(zhǎng)的制備時(shí)間障礙，據(jù)IovanceBiotherapeutics管線顯示，LN-145Gen3的臨床試驗(yàn)已處于2期階段，制備時(shí)間已縮短至16天。

圖5IovanceBiotherapeutics第3代TIL技術(shù)管線

圖片來(lái)源：IovanceBiotherapeutics官網(wǎng)

       TIL的加入，讓CAR-T不再孤單，且與之能形成交叉“火力”，抗癌“堤壩”將更加牢固。

03

國(guó)產(chǎn)未缺席,

誰(shuí)將率先出圈？

       國(guó)內(nèi)TIL賽道也正在預(yù)熱升溫中，據(jù)同寫(xiě)意統(tǒng)計(jì)，自2017年以來(lái)，其相關(guān)融資事件達(dá)34起，此外，百吉生物、君賽生物、沙礫生物、西比曼生物、天科雅生物、藍(lán)馬醫(yī)療和華賽伯曼生物的10款產(chǎn)品已處1期及以上臨床階段。

       沙礫生物是擁有處于臨床階段TIL產(chǎn)品最多的國(guó)內(nèi)藥企，包括GT101、GT201和GT316，其中，GT101是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批注冊(cè)臨床的TIL藥物，此外，研發(fā)管線中還包括GT202、GT307和GT007等3款TIL藥物。

       值得一提的是，處于1期臨床的GT316，是沙礫生物首 創(chuàng)的基于CRISPR/Cas9技術(shù)進(jìn)行基因編輯的第3代TIL產(chǎn)品，臨床前體外試驗(yàn)表明，GT316TIL細(xì)胞與未經(jīng)基因編輯的一代TIL細(xì)胞相比，可有效拮抗TIL耗竭及凋亡，腫瘤移植PDX小鼠模型數(shù)據(jù)顯示，在低劑量IL-2的支持下可完全消除腫瘤生長(zhǎng)，且無(wú)明顯毒性。

       百吉生物在開(kāi)發(fā)TIL療法策略上走出來(lái)一條適應(yīng)癥差異化路線，BST02是全球首 款進(jìn)入臨床階段針對(duì)肝癌的TIL藥物，已獲中美臨床雙批，用于治療所有類(lèi)型肝癌，且在2024年1月獲美國(guó)FDA快速通道指定（FTD）。

       值得一提的是，百吉生物在1年時(shí)間已連續(xù)有4條管線先后獲得中美臨床雙批，且覆蓋了CAR-T、TCR-T和TIL三大T細(xì)胞治療領(lǐng)域，成為國(guó)際領(lǐng)先的免疫細(xì)胞療法原研藥企。

       君賽生物的2款臨床TIL產(chǎn)品均為全球首 創(chuàng)，其中，GC101是全球第一個(gè)無(wú)需清淋、無(wú)需IL-2注射的天然TIL新藥，GC203是全球第一個(gè)非病毒載體基因修飾TIL新藥。

       與獲批的Lifileucel不同的是，GC101治療的患者僅需入住普通病房，回輸前僅需接受低強(qiáng)度化療預(yù)處理，回輸后無(wú)需任何劑量的IL-2聯(lián)合用藥，擴(kuò)寬患者適用范圍，大幅提高TIL療法安全性與可及性。

04

結(jié)語(yǔ)

       人類(lèi)在與癌癥的斗爭(zhēng)中，一直在曲折中前行，但前行的路總是伴有光明出現(xiàn)，TIL就是最新的一道光，下一道光或許不遠(yuǎn)了。

       參考來(lái)源：

       1.恒潤(rùn)達(dá)生招股書(shū)

       2.相關(guān)藥企官網(wǎng)、官微

       3.同寫(xiě)意《TIL療法獲全球突破，中國(guó)進(jìn)入快車(chē)道》