2023年，國內(nèi)1類化藥首次IND注冊申報(bào)，共計(jì)311個品種，年增長37%，創(chuàng)下歷史新高，交出滿意年度答卷。

       與此同時，進(jìn)口1類化藥IND情況如何？與中國制藥巨頭同臺競技的跨國藥企們，又是哪些？

       為此，筆者特別盤點(diǎn)了進(jìn)口1類化藥IND「年終總結(jié)」，以饗讀者。

       注：文末附2023年首次受理的1類化藥進(jìn)口IND品種表。

01

近3年我國1類化藥進(jìn)口IND品種注冊受理趨勢

       通過查詢藥智數(shù)據(jù)，承辦時間分別選擇2021、2022、2023全年，藥品類型選擇“化藥”，注冊分類選擇“1類”，任務(wù)類型選擇“IND”，申請類型選擇“進(jìn)口”，按品種統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：

       1）2021年的申報(bào)量為118個、已批準(zhǔn)品種112個、申報(bào)企業(yè)共72家；

       2）2022年的申報(bào)量為106個、已批準(zhǔn)品種102個、申報(bào)企業(yè)共58家；

       3）2023年的申報(bào)量為90個、已批準(zhǔn)品種77個、申報(bào)企業(yè)共46家。

       具體如下圖所示。

圖1 2021年-2023年，我國1類化藥進(jìn)口IND品種注冊受理趨勢（按品種統(tǒng)計(jì)）

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

02

2023年1類化藥進(jìn)口申辦方及IND品種特點(diǎn)

       按品種統(tǒng)計(jì)，2023年申報(bào)企業(yè)排名靠前的有阿斯利康、勃林格殷格翰制藥、禮來制藥、輝瑞制藥、百時美施貴寶、羅氏制藥、諾華制藥、拜耳制藥、默沙東、Incyte Corp等，大都為全球大型制藥公司。

       另，如上所述2023年的品種數(shù)量為90個，其中已有4個品種納入突破性治療，分別為VSA001注射液（在低脂飲食和其他降脂療法的基礎(chǔ)上，可以降低家族性乳糜微粒血癥綜合征成人患者的甘油三酯水平）、VSA003注射液（用于在飲食療法和其他降脂治療基礎(chǔ)上且需要進(jìn)一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治療無效、或不耐受其他降脂治療的HoFH患者）、Lanifibranor片（擬用于治療伴有肝纖維化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者）、Vamorolone口服混懸液（用于治療2歲及以上患者的杜氏肌營養(yǎng)不良）。

       再，2個品種為放 射性藥物，分別為ITM Solucin GmbH&Grand Pharmaceutical（China）開發(fā)的镥[177Lu]依多曲肽注射液和Telix International Pty Ltd&Grand Pharmaceutical開發(fā)的碘[131I]-IPA注射液。

圖2 2023年國內(nèi)進(jìn)口1類IND受理品種企業(yè)排布（按品種統(tǒng)計(jì)）

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

03

2023年首次受理的1類化藥進(jìn)口IND品種介紹

       首次受理品種，相對來說更具創(chuàng)新代表性。為了更全面詳細(xì)的介紹2023年首次受理的1類化藥進(jìn)口IND品種，首先將上述品種進(jìn)行數(shù)據(jù)庫查重，確認(rèn)為2023年首次國內(nèi)申請，后進(jìn)行全網(wǎng)搜索公開信息，細(xì)化品種信息，由此更能表現(xiàn)進(jìn)口化藥IND品種的類別、方向和差異化特點(diǎn)。

       NO1~BRM421滴眼液

       GPN00136（BRM421），為全球創(chuàng)新的小分子多肽滴眼液產(chǎn)品，通過加速角膜緣干細(xì)胞的分裂增殖，促進(jìn)眼表修復(fù)以治療干眼癥。遠(yuǎn)大醫(yī)藥曾發(fā)布公告，集團(tuán)用于治療干眼癥的小分子多肽藥物GPN00136（BRM421）的II期臨床試驗(yàn)申請，是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的II期臨床研究，擬入組不超過40例的中重度干眼癥患者，旨在評估BRM421治療中重度干眼癥患者的有效性和安全性。

       NO2~VSA001

       VSA001，是一款治療脂質(zhì)代謝紊亂的肝臟靶向siRNA藥物，可通過有效且持久地沉默載脂蛋白C3的信使RNA（APOC3 mRNA）來降低APOC3蛋白水平表達(dá)。2023年5月，維亞臻宣布VSA001注射液在北京大學(xué)第三醫(yī)院順利完成首例受試者給藥，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的1期臨床試驗(yàn)，旨在評估VSA001在中國成年健康志愿者中的安全性、耐受性以及藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特征。2023年7月，維亞臻又宣布VSA001注射液在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院順利完成3期臨床試驗(yàn)首例患者給藥。

       NO3~Milvexian片

       Milvexian，為新一代口服凝血因子XIa抑制劑。Fierce Biotech曾指出，這款療法有望成為重磅抗凝血療法。2023年5月，強(qiáng)生和百時美施貴寶公司宣布Milvexian獲得美國FDA快速通道資格，用于3期研究項(xiàng)目評估的所有三種適應(yīng)癥：缺血性卒中、急性冠狀動脈綜合征和心房顫動。據(jù)強(qiáng)生新聞稿，項(xiàng)目旨在研究Milvexian是否可以通過減少血栓形成事件而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)來提高治療這三種疾病患者的獲益-風(fēng)險(xiǎn)概況。

       NO4~VSA003

       VSA003，是一款靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的小干擾核酸（siRNA）藥物，通過LDLR非依賴性及依賴性的雙重降脂機(jī)制，降脂效果不受LDLR功能影響，可有效降低HoFH患者LDL-C水平。2024年1月29日，維亞臻生物技術(shù)（上海）有限公司宣布，其在研小核酸類創(chuàng)新藥VSA003注射液已被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性治療藥物品種名單，該藥物擬用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）。

       NO5~碘[131I]-IPA注射液

       碘[131I]-IPA注射液，是遠(yuǎn)大醫(yī)藥的一種基于放 射性核素-小分子偶聯(lián)技術(shù)用于治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療性放 射性藥物，可自由通過血腦屏障進(jìn)入大腦，并靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤過度表達(dá)的L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（LAT-1）精準(zhǔn)輻射癌細(xì)胞，促使其凋亡以達(dá)到治療效果，有望成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域中的一種開拓性的治療手段。目前，該品種已獲美國FDA孤兒藥認(rèn)定，在歐洲和澳洲開展的I/II期臨床試驗(yàn)也在順利進(jìn)行中。

       NO6~PF-07248144片

       PF-07248144，是輝瑞在研的一款選擇性KAT6抑制劑，目前正在全球開展1期臨床試驗(yàn)，于我國已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬定適應(yīng)癥為：與PF-07220060（一款CDK4抑制劑，此前已多次在中國獲批臨床）和內(nèi)分泌治療聯(lián)合，用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。

       NO7~镥[177Lu]依多曲肽注射液

       镥[177Lu]依多曲肽注射液（ITM-11），是ITM Solucin GmbH&遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司研發(fā)的1類新藥放 射性治療藥物，是一款基于放 射性核素偶聯(lián)技術(shù)靶向治療GEP-NETs的RDC藥物。ITM-11將無載體177Lu與生長抑素類似物偶聯(lián)，通過與GEP-NETs表面高水平表達(dá)的生長抑素受體（SSTR）結(jié)合靶向殺傷腫瘤細(xì)胞，為肽受體放 射性核素療法（Peptide Receptor Radionuclide Therapy，PRRT），是RDC藥物治療方式之一。當(dāng)前已獲國內(nèi)CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，同意開展“適用于不可手術(shù)、進(jìn)展性、生長抑素受體陽性的胃腸道或胰腺來源高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”的臨床研究。

       NO8~KM-001

       KM-001，是Kamari Pharma在研的一種治療瘙癢的新型藥物，其作用機(jī)理是通過抑制TRPV3的活性來調(diào)節(jié)其參與的生理過程和疾病發(fā)展。國內(nèi)，KM-001已有兩項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，旨在評估其治療慢性單純性地衣和點(diǎn)狀掌跖角化病/先天性厚甲癥患者中的安全性和療效。試驗(yàn)將通過測量疾病嚴(yán)重程度、皮膚病變面積等指標(biāo)來評估藥物的療效，并記錄藥物的不良事件和安全性。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果將有助于評估KM-001乳膏在治療這些皮膚疾病中的潛在價(jià)值，并為KM-001乳膏的臨床開發(fā)提供更多的科學(xué)數(shù)據(jù)支持。

       NO9~Lanifibranor片

       Lanifibranor片，是一種口服過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑，可同時激活PPARα、PPARδ和PPARγ，這些受體在調(diào)控脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)和纖維化過程中發(fā)揮重要作用。該藥物通過作用于這三種PPAR亞型來調(diào)節(jié)脂肪代謝，減輕肝臟炎癥和纖維化。此前，美國FDA已授予Lanifibranor用于治療NASH的突破性療法認(rèn)定和快速通道資格。2022年9月，正大天晴與Inventiva公司簽訂許可協(xié)議，獲得了Lanifibranor在大中華區(qū)的獨(dú)家許可。2023年7月24日CDE官網(wǎng)公示，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的1類新藥Lanifibranor片擬納入突破性治療品種，擬用于治療伴有肝纖維化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者。

       NO10~Zavegepant

       Zavegepant，是第三代高親和力、高選擇性的小分子CGRP受體拮抗劑，通過可逆性地阻斷CGRP受體，從而抑制CGRP神經(jīng)肽的生物活性，可以實(shí)現(xiàn)緩解與預(yù)防偏頭痛發(fā)作。2023年3月美國FDA已批準(zhǔn)Zavegepant用于成人有或無先兆偏頭痛的急性治療，這是第一個也是唯一一個CGRP受體拮抗劑鼻腔噴霧劑。

       NO11~LY3502970膠囊

       LY3502970膠囊，是禮來開發(fā)的一款新型、高效、口服的非肽類GLP-1R激動劑，最初由Chugai開發(fā)。2022年10月，禮來公布了I期臨床研究的積極結(jié)果，每日一次LY3502970治療組顯示出與GLP-1R激動劑注射制劑相當(dāng)?shù)陌踩?、?qiáng)效的降糖療效以及顯著的減重效果。

       NO12~Zibotentan膠囊

       Zibotentan膠囊，是阿斯利康申報(bào)的1類新藥，擬和達(dá)格列凈片聯(lián)合治療肝硬化伴門靜脈高壓癥患者。據(jù)阿斯利康公開資料，Zibotentan是一款小分子內(nèi)皮素受體選擇性拮抗劑，擬與達(dá)格列凈組成聯(lián)合療法，用于治療慢性腎臟病和肝硬化。

       NO13~Iberdomide膠囊

       Iberdomide，是一款靶向Ikaros/Aiolos（IKZF1/3）的蛋白降解療法，也是一款基于度胺類分子進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)生的分子膠類化合物。根據(jù)百時美施貴寶官網(wǎng)，Iberdomide目前有兩項(xiàng)適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段，在治療接受過多種前期治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)中，Iberdomide與其它多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)用，已經(jīng)表現(xiàn)出良好的抗癌活性。

       NO14~ASP1570片

       ASP1570，是安斯泰來開發(fā)的一種新型DGKζ抑制劑，具有增強(qiáng)DAG下游信號通路的潛力，可以激活T細(xì)胞，而不受PD-1信號通路的影響，從而增強(qiáng)腫瘤殺傷作用。臨床前研究表明，ASP1570可恢復(fù)被多種免疫抑制信號（PD-1，轉(zhuǎn)化生長因子β，前列腺素E2和腺苷）抑制的T細(xì)胞功能，并誘導(dǎo)MC38（抗PD-1敏感）和B16-F1（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞匱乏，抗PD-1不敏感）小鼠模型中的腫瘤生長抑制。

       NO15~AZD4573

       AZD4573，是一種適用于靜脈給藥的CDK9抑制劑，設(shè)計(jì)用于人體中短暫的靶向結(jié)合。該產(chǎn)品對CDK9的短暫抑制提供了一種間接下調(diào)關(guān)鍵細(xì)胞存活蛋白（如Mcl-1）以殺死腫瘤細(xì)胞的機(jī)制。在生物化學(xué)測定試驗(yàn)（FRET）中，AZD4573對CDK9具有高效抑制作用，且對所有其他測試的CDK和激酶具有選擇性。在小鼠異種移植研究中，AZD4573在MM、AML和NHL模型中引起持久的消退。根據(jù)Clinical Trials官網(wǎng)，阿斯利康已登記開展了多項(xiàng)AZD4573的臨床試驗(yàn)，其中包括：已完成的一項(xiàng)在復(fù)發(fā)或難治性血液學(xué)惡性腫瘤受試者中進(jìn)行的1期試驗(yàn)；正在開展的AZD4573聯(lián)合Acalabrutinib治療晚期血液惡性腫瘤患者的1/2期研究；以及AZD4573單藥或聯(lián)合抗癌藥物治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤或經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的2期研究。

       NO16~LY3437943

       LY3437943，是禮來在研的一款GIPR/GLP-1R/GCGR三靶點(diǎn)激動劑。此前披露的臨床前數(shù)據(jù)表明，在肥胖糖尿病小鼠模型中，LY3437943表現(xiàn)出比GLP-1RA更強(qiáng)的血糖控制和體重減輕作用。2021年ADA披露了LY3437943在健康受試者中首次進(jìn)行人體給藥研究的數(shù)據(jù)，研究顯示單次給藥后LY3437943的平均終末半衰期為134~165h，支持每周１次給藥；同時，觀察到其安全性、耐藥性特征與其他腸促胰素藥物類似。

       NO17~Vamorolone

       Vamorolone，是一款“first-in-class”類固醇藥物，它與普通類固醇藥物的區(qū)別在于，能夠有選擇性地激活類固醇的某些信號通路；在保持類固醇對杜氏肌營養(yǎng)不良癥療效的同時，減少副作用的產(chǎn)生。2023年10月美國FDA批準(zhǔn)了Vamorolone口服混懸液40 mg/mL的上市申請，用于治療2歲及以上杜氏肌營養(yǎng)不良患者。

       NO18~RO7434656

       RO7434656注射液，是羅氏在研的反義療法，是一款靶向補(bǔ)體因子B（CFB）的反義療法，旨在從源頭上阻止IgA腎病患者因補(bǔ)體活化導(dǎo)致的腎損傷；國內(nèi)臨床試驗(yàn)申請獲得默認(rèn)許可，適應(yīng)癥為IgA腎病。

       NO19~Redasemtide

       Redasemtide，是一種處于研發(fā)階段的再生誘導(dǎo)藥物，通過使用一種藥物而不是使用活細(xì)胞，來再生因損傷或疾病而受損的組織。2021年12月，日本藥企鹽野義公布了再生誘導(dǎo)藥物S-005151（Redasemtide）治療急性缺血性卒中（AIS）患者2期臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果。該試驗(yàn)中，Redasemtide治療組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，證實(shí)了Redasemtide的良好耐受性。

       NO20~Eplontersen

       Eplontersen，為一款一月一次可由患者自己皮下注射的在研反義寡核苷酸藥物，其采用的反義寡核苷酸配體偶聯(lián)（LICA）技術(shù)，可以將ASO藥物與能和細(xì)胞表面特定受體結(jié)合的配體分子偶聯(lián)在一起。LICA技術(shù)能有效地將ASO選擇性遞送到表達(dá)這些受體的細(xì)胞中。Eplontersen可用以抑制TTR蛋白的生產(chǎn)，從而治療遺傳性與非遺傳性的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病。此藥已獲得美國FDA授予孤兒藥資格。2023年12月阿斯利康宣布美國FDA已批準(zhǔn)反義寡核苷酸（ASO）療法Eplontersen（商品名：Wainua）上市，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）介導(dǎo)的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病（ATTRv-PN）。

       NO21~EYP-1901

       EYP-1901，是將伏羅尼布和Durasert技術(shù)相結(jié)合，形成的一種新的治療方案，可在門診注射使用，實(shí)現(xiàn)至少6個月的藥物釋放。該技術(shù)可以使藥物以一種可控和可耐受的方式持續(xù)地在眼部釋放，延長注射治療周期，提高患者治療依從性，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并最終改善患者臨床效果。2022年2月，貝達(dá)子公司Equinox曾與EyePoint簽署了《獨(dú)占許可協(xié)議》，獨(dú)家授權(quán)EyePoint在中國區(qū)域外以局部給藥方式開發(fā)伏羅尼布；后者在其遞送技術(shù)基礎(chǔ)上開發(fā)了EYP-1901。2022年5月，貝達(dá)與EyePoint簽署《擴(kuò)大許可協(xié)議》并修訂了《獨(dú)占許可協(xié)議》，取得在中國區(qū)域開發(fā)和商業(yè)化EYP-1901的獨(dú)家權(quán)利。

       NO22~Aficamten

       Aficamten，是一種在研口服、選擇性小分子心肌肌球蛋白抑制劑，旨在減少每個心動周期期間活性肌動蛋白-肌球蛋白橋聯(lián)的數(shù)量，從而抑制與肥厚型心肌病相關(guān)的心肌過度收縮。細(xì)胞動力科技公司公布了Aficamten在癥狀性梗阻性肥厚型心肌病患者中進(jìn)行的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)SEQUOIA-HCM的積極結(jié)果。結(jié)果表明，與安慰劑相比，使用新一代選擇性心肌肌球蛋白抑制劑Aficamten可顯著提高患者的運(yùn)動能力，并且在所有10個預(yù)先指定的次要終點(diǎn)中也觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。

       NO23~Olorofim

       Olorofim，是F2G公司開發(fā)的一款全新機(jī)制的抗真菌感染藥物，通過抑制嘧啶合成途徑中的二氫乳清酸脫氫酶來殺死真菌細(xì)胞。Olorofim是唯一被FDA授予突破療法資格的抗真菌藥物，代表了過去20年來開發(fā)的第一個新型抗真菌藥物。2022年5月，鹽野義與F2G公司達(dá)成合作，以4.8億美元的總交易額獲得該產(chǎn)品在歐洲和亞洲的商業(yè)化權(quán)益。

       NO24~TAK-676

       TAK-676，是武田開發(fā)的一種新型合成STING激動劑，與瘤內(nèi)注射STING激動劑相比，TAK-676可降低血清降解并增強(qiáng)滲透性，允許全身性靜脈給藥。此外，在放療后使用TAK-676可通過增加STING介導(dǎo)的IFN抑制劑釋放來增強(qiáng)免疫應(yīng)答，并進(jìn)一步刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。武田已在美國開展多項(xiàng)I期臨床研究，旨在探索放療后TAK-676聯(lián)合帕博利珠單抗在實(shí)體瘤患者中安全性和初步抗腫瘤活性。

       NO25~ABX464

       Obefazimod（ABX464），是一款口服、具有“first-in-class”潛力治療潰瘍性結(jié)腸炎的小分子藥物，它能夠通過上調(diào)一種獨(dú)特的RNA剪接產(chǎn)物和抗炎因子miR-124的表達(dá)，進(jìn)而抑制許多炎癥反應(yīng)介導(dǎo)物的生產(chǎn)，并在臨床試驗(yàn)中顯示出使UC患者緩解和“治愈”炎癥病變的能力。CDE官網(wǎng)公示，Abivax公司申報(bào)的1類新藥Obefazimod獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于治療中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎患者。

       NO26~Sisunatovir

       Sisunatovir，是一種輝瑞開發(fā)的口服融合抑制劑，旨在通過抑制由F蛋白介導(dǎo)的病毒與宿主細(xì)胞的融合，以阻斷RSV復(fù)制。臨床前試驗(yàn)顯示：Sisunatovir具有出色的安全性和極具吸引力的治療指標(biāo)。在1期臨床試驗(yàn)中，Sisunatovir達(dá)到了目標(biāo)人體暴露水平，且未發(fā)生任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。2022年4月，輝瑞斥資5.25億美元通過收購ReViral將Sisunatovir納入囊中。2022年12月，輝瑞與聯(lián)拓生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，又從聯(lián)拓生物手中獲得Sisunatovir在中國大陸、香港、澳門和新加坡地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       NO27~MK-0616

       MK-0616，是由默克公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的一種在研的、可能是首 個口服PCSK9抑制劑，旨在降低低密度脂蛋白膽固醇。MK-0616是一種大環(huán)肽，可結(jié)合PCSK9并抑制PCSK9與LDL受體的相互作用，旨在通過抑制PCSK9增加LDL-C在血液中的清除。CDE官網(wǎng)公示，默沙東在中國啟動了一項(xiàng)針對成人高膽固醇血癥的名為“MK-0616”的口服PCSK9抑制劑的III期臨床試驗(yàn)，這是默沙東“MK-0616”國際多中心臨床試驗(yàn)的中國研究。

       NO28~INCB099280

       INCB099280，是一種選擇性的小分子口服PD-L1抑制劑，已在實(shí)體瘤患者中顯示出良好的臨床活性和安全性。根據(jù)Clinical Trials官網(wǎng)，目前INCB099280正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括：聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗治療某些實(shí)體瘤的1期研究；治療晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者的2期研究；治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑陰性的選定實(shí)體瘤的2期研究等。

       NO29~Zipalertinib

       Zipalertinib，是一種新型的、不可逆的口服EGFR抑制劑，具有廣譜EGFR突變活性（包括EGFR 20外顯子插入突變）；與野生型EGFR相比，對EGFR 20外顯子插入突變型的抑制具有高選擇性，這表明與目前批準(zhǔn)或正在開發(fā)的大多數(shù)EGFR酪氨酸激酶抑制劑相比，Zipalertinib可能具有更寬的臨床治療窗口。

       NO30~ODM-208

       ODM-208，是Orion公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的一款CYP11A1特異性口服非類固醇抑制劑，用于治療激素依賴性的癌癥，比如前列腺癌。通過抑制CYP11A1酶的活性，ODM-208可以抑制所有類固醇激素和可能激活雄激素受體（AR）信號通路的激素前體的產(chǎn)生。這與AR配體結(jié)合域（LBD）激活體細(xì)胞點(diǎn)突變的患者尤其相關(guān)，體細(xì)胞點(diǎn)突變是mCRPC中對激素治療的抵抗機(jī)制之一。默沙東正在和Orion公司合作開發(fā)，該產(chǎn)品目前正在2期臨床試驗(yàn)中用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。

       NO31~LOXO-435

       LOXO-435，是禮來開發(fā)的一款有效且具有高度亞型選擇性的FGFR3抑制劑，對FGFR3 gatekeeper抗性突變具有活性。LOXO-435可避免因抑制FGFR1和FGFR2導(dǎo)致的劑量限制性毒性，即出現(xiàn)高磷酸血癥和其他慢性不耐受的不良事件。目前，該產(chǎn)品正在國外開展尿路上皮癌I期臨床研究，全球尚沒有FGFR3抑制劑獲批上市。國內(nèi)進(jìn)入臨床的同靶點(diǎn)藥物有Recifercept（重組FGFR3，輝瑞）和SAR442501（FGFR3單抗，賽諾菲）。

       NO32~CFT8919

       CFT8919，是一種BiDAC降解劑，旨在有效和選擇性地對抗EGFR L858R，從而治療NSCLC患者。貝達(dá)藥業(yè)通過一項(xiàng)近4億美元的合作，獲得了在大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化CFT8919的權(quán)益。CDE官網(wǎng)公示，C4 Therapeutics遞交的1類新藥CFT8919片已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于治療攜帶EGFR突變的局晚期或晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

       NO33~RZL-012

       RZL-012，其作用機(jī)制是首先使注射部位脂肪壞死，隨后發(fā)生一過性炎癥反應(yīng)，最后纖維化組織替代先前的脂肪組織，逐漸愈合。該分子已在美國完成多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，減少頦下脂肪（SMF）適應(yīng)癥的多項(xiàng)II期臨床研究結(jié)果證實(shí)了RZL-012療效顯著，且由于該化合物的化學(xué)特性，使其與脂肪細(xì)胞具有恰到好處的親和力，在注射后疼痛輕微、恢復(fù)期短、療效持久，可極大滿足求美者和醫(yī)生的臨床需求。目前，復(fù)銳醫(yī)療已從以色列Raziel Therapeutics公司獲得了該品種的大中華區(qū)開發(fā)權(quán)益并報(bào)CDE，臨床擬用于“減少頦下脂肪凸起”的美學(xué)適應(yīng)癥。

       NO34~LY3537982

       LY3537982，是禮來開發(fā)的新一代KRAS G12C特異性抑制劑，已被證明在體外靶向KRAS G12C突變，從而抑制KRAS依賴性突變信號。在臨床前模型中，它顯示了作為單一療法和與其他抗癌療法聯(lián)合使用的活性。于我國國內(nèi)，該品種的擬定適應(yīng)癥為：聯(lián)合帕博利珠單抗或聯(lián)合帕博利珠單抗、培美曲塞和鉑類治療KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌。

       NO35~TAK-279

       TAK-279（Zasocitinib），是一種口服高選擇性TYK2抑制劑，與JAK1相比，對TYK2的選擇性高出約130萬倍。TAK-279有潛力成為一種重要的治療方法，開發(fā)用于多種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。2022年12月，武田宣布將從Nimbus收購Zasocitinib（NDI-034858），預(yù)付款為40億美元，并將在實(shí)現(xiàn)40億美元和50億美元的年凈銷售額后，分別支付兩筆10億美元的里程碑付款。

       NO36~BAY3283142

       BAY3283142，是一款可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，作用機(jī)制是激活sGC，產(chǎn)生cGMP，后者能放松血管，從而對慢性腎病有好處。拜耳此前已就該藥完成了三項(xiàng)1期研究，于我國國內(nèi)獲批臨床默示許可，擬開發(fā)治療慢性腎臟病。

       NO37~Baxdrostat

       Baxdrostat，是一種新型的醛固酮合成酶抑制劑（ASI），擬開發(fā)用于難治性高血壓的降壓等適應(yīng)癥。該候選藥可選擇性靶向由CYP11B2基因編碼的醛固酮合成酶，同時對11?-羥化酶的阻斷活性的親和力低得多。在臨床前和1期研究中，Baxdrostat對醛固酮合酶抑制顯示出具有100:1的選擇性，并且多個劑量水平的Baxdrostat降低血漿醛固酮水平，但不降低皮質(zhì)醇水平。2023年2月，研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了Baxdrostat治療難治性高血壓患者的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示：接受Baxdrostat治療的難治性高血壓患者的血壓出現(xiàn)了劑量相關(guān)的降低。

       NO38~AZD3470

       AZD3470，是一款特異性靶向甲基硫代腺苷（MTA）和蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）復(fù)合物的新一代PRMT5抑制劑，作為一類新興的抗腫瘤藥物，也是繼PARP抑制劑之后下一波有潛力的“合成致死”療法之一；該品種擬開發(fā)治療MTAP缺陷型晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。公開資料顯示，第一代基于SAM和（或）底物進(jìn)行設(shè)計(jì)PRMT5抑制劑的毒性較大，安全窗口窄。因此，行業(yè)正在開發(fā)新一代PRMT5抑制劑，以期選擇性抑制MTAP缺失的細(xì)胞而不影響正常的細(xì)胞，提高藥物的安全性。

       NO39~HRO761

       HRO761，是諾華在研的一款靶向WRN的口服藥物。根據(jù)研究人員在2023年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布的臨床前研究結(jié)果，每日口服HRO761在CDX和PDX模型中均顯示出有效性，所有適應(yīng)癥的疾病控制率均為70%。HRO761還以劑量依賴的方式誘導(dǎo)WRN降解，激活DNA損傷反應(yīng)并誘導(dǎo)p53靶基因。體外聯(lián)合伊立替康可加深對HRO761的敏感性，并在MSI-H結(jié)直腸癌細(xì)胞系中獲得更持久的應(yīng)答。該品種擬用于單藥或聯(lián)合替雷利珠單抗或伊立替康，用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型或錯配修復(fù)缺陷型腫瘤，以評估該產(chǎn)品的安全性、推薦劑量以及初步抗腫瘤活性。

       NO40~Zetomipzomib

       Zetomipzomib（澤托佐米），是一種新型、一流的選擇性免疫蛋白酶體抑制劑，治療一系列免疫介導(dǎo)疾病的效果，包括狼瘡性腎炎。臨床前研究表明，選擇性免疫蛋白酶體抑制可在多種自身免疫性疾病的動物模型中產(chǎn)生廣泛的抗炎反應(yīng)，同時避免免疫抑制。Zetomipzomib澤托佐米在治療嚴(yán)重慢性自身免疫性疾病方面表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

       NO41~Camonsertib

       Camonsertib，是Repare開發(fā)的ATR小分子抑制劑，通過檢查點(diǎn)激酶1（CHK1）的磷酸化對復(fù)制應(yīng)激（RS）進(jìn)行反應(yīng)，使其在S?G2和M階段觸發(fā)細(xì)胞周期阻滯，從而抑制由ATR激酶介導(dǎo)的修復(fù)通路，高效殺死腫瘤細(xì)胞。

       NO42~SAR441566

       SAR441566，是效力可與抗體媲美的口服TNFR1信號通路抑制劑，通過扭曲可溶性TNFα三聚體的構(gòu)象，阻斷TNFα與TNFR1的相互作用，然而它不會影響與細(xì)胞膜結(jié)合的TNFα的信號傳導(dǎo)，從而降低感染風(fēng)險(xiǎn)并提高療效。在治療銀屑病的1b期臨床試驗(yàn)中，它在改善癥狀的同時表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，目前已在2期臨床試驗(yàn)中用于治療銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

       NO43~Cemdisiran

       Cemdisiran，是RNAi治療藥物，針對補(bǔ)體途徑的末端補(bǔ)體成分5（C5），與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配體結(jié)合，可用于治療補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病。在皮下給予Cemdisiran后，GalNAc配體部分與肝細(xì)胞上表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）特異性結(jié)合并被其吸收。在細(xì)胞內(nèi)，siRNA與C5 mRNA結(jié)合，從而抑制C5蛋白的翻譯和表達(dá)，補(bǔ)體系統(tǒng)作為宿主防御的保護(hù)機(jī)制在免疫中發(fā)揮核心作用，但其失調(diào)會導(dǎo)致多種人類疾病出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎和膜性腎病等。

       NO44~Etavopivat

       Etavopivat，據(jù)諾和諾德官網(wǎng)介紹，正在被開發(fā)用于治療鐮狀細(xì)胞貧血?。⊿CD）。作為一款在研、一天一次的選擇性PKR激動劑，Etavopivat可通過活化紅細(xì)胞內(nèi)天然的PKR進(jìn)而降低紅細(xì)胞內(nèi)無氧糖酵解產(chǎn)物2，3-DPG的含量，使得細(xì)胞能夠攜帶更多氧氣、增加腺苷三磷酸（ATP）產(chǎn)量，并減少溶血與鐮狀細(xì)胞的產(chǎn)生。在此前于海外開展的1期臨床試驗(yàn)中，Etavopivat已展現(xiàn)良好的耐受性，并顯示出具有改善紅細(xì)胞健康、增加血紅蛋白含量、減少病患復(fù)發(fā)性血管閉塞危象（VOC）癥狀與改善患者生活品質(zhì)的潛力。該藥曾獲得美國FDA授予的快速通道資格、罕見兒科疾病認(rèn)定與孤兒藥資格，以及歐盟委員會（EC）授予的孤兒藥資格。

表1 2023年首次受理的1類化藥進(jìn)口IND品種

注：表格數(shù)據(jù)為筆者手動統(tǒng)計(jì)，如有錯誤及紕漏，還請指正。

       參考來源：藥智數(shù)據(jù)、各家企業(yè)官網(wǎng)、各家企業(yè)官微