光動(dòng)力治療（photodynamic therapy,PDT）是一種由光照射已進(jìn)入人體組織細(xì)胞內(nèi)的光敏劑而產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，通過選擇性光敏化作用來殺傷腫瘤細(xì)胞或其他病變組織。以腫瘤治療為例，光敏劑進(jìn)入腫瘤組織后，在富氧環(huán)境下被特定波長(zhǎng)的光源照射并活化產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（ROS），從而破壞腫瘤血管，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)?？梢姡鈩?dòng)力治療需要具備光敏劑、光、氧等三大關(guān)鍵要素。與傳統(tǒng)手術(shù)或化療相比，光療法是公認(rèn)的腫瘤微創(chuàng)治療方式，具有靶向性高、不良反應(yīng)小、應(yīng)用范圍廣等優(yōu)勢(shì)，成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外腫瘤治療研究中最熱門的領(lǐng)域之一。
1．發(fā)展歷程
光療法也是偶然發(fā)現(xiàn)的，早在1897年，德國(guó)慕尼黑醫(yī)學(xué)院學(xué)生將草履蟲與某些染料一起孵育后，發(fā)現(xiàn)在光照條件下，草履蟲將被殺死，而在黑暗條件下，卻能長(zhǎng)時(shí)間存活，這一現(xiàn)象開啟了光療法的漫漫探索之旅。隨后幾十年里，光療法始終沒有取得突破性進(jìn)展，直到1970年，美國(guó)羅斯威爾公園癌癥研究所開發(fā)出血卟啉，成為了真正意義上的第一個(gè)光敏劑，后續(xù)幾十年，行業(yè)內(nèi)圍繞光敏劑純化，不斷更新迭代。光療法逐步被證明在皮膚癌、頭頸癌、肺癌等均有治療效果，獲得廣泛認(rèn)可。1990年，加拿大研究者首次使用氨基酮戊酸光療法（ALA-PDT）治療基底細(xì)胞癌，2000年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)ALA-PDT用于治療日光性角化病，光療法應(yīng)用逐步加快。
2．光敏劑研究進(jìn)展
光療法的發(fā)展重點(diǎn)圍繞光敏劑這一核心要素展開的，理想的光敏劑具有高靶向性、高量子產(chǎn)率和低暗毒性等特點(diǎn)，目前已發(fā)展到第三代：第一代以血卟啉及其衍生物為主，主要存在成分較為復(fù)雜、皮膚光毒性較大、ROS產(chǎn)量低等缺點(diǎn)；第二代包括卟吩、稠環(huán)醌類、金屬酞菁等衍生物，種類更加豐富，相較于第一代具有結(jié)構(gòu)單一、靶向性好、ROS產(chǎn)量高等優(yōu)點(diǎn)；第三代進(jìn)一步優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)修飾，通過引入抗體或配體，提高光敏劑主動(dòng)靶向性，如搭載光敏劑的ADC藥物Akalux，于2020年在日本獲批上市，全球第一個(gè)光免疫療法藥物，實(shí)現(xiàn)光敏劑的高效遞送，提高了治療效果。
3．國(guó)內(nèi)發(fā)展概況
近年來，我國(guó)光療法發(fā)展逐步縮小與國(guó)外差距，但仍有較大的提升空間。1997年，我國(guó)研究者首次成功使用ALA-PDT治療尖銳濕疣，隨后光療法獲得一定的應(yīng)用，2015年、2021年ALA-PDT臨床治療的共識(shí)與指南陸續(xù)發(fā)表，拓展了ALA-PDT應(yīng)用范圍。去年4月，國(guó)家藥監(jiān)局正式發(fā)布光動(dòng)力藥物臨床開發(fā)指導(dǎo)原則，為光動(dòng)力藥物研發(fā)提供重要參考，加速引導(dǎo)行業(yè)健康發(fā)展。目前，上海復(fù)旦張江是國(guó)內(nèi)光動(dòng)力療法龍頭企業(yè)，其代表性產(chǎn)品鹽酸氨酮戊酸外用散劑和注射用海姆泊芬上市至今銷售額合計(jì)超40億元；重慶華鼎現(xiàn)代制藥、青龍高科技、龍華藥業(yè)、海正藥業(yè)等企業(yè)已有相關(guān)原料藥或制劑產(chǎn)品處于臨床研究階段。
4．已上市光動(dòng)力治療藥物
目前上市的光動(dòng)力藥物數(shù)量較少，主要以第一代卟啉及其衍生物為主，其次為第二代的酞菁、卟吩等，第三代光敏劑以Akalux為代表，它由西妥昔單抗（cetuximab）與IRDye700DX構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），患者用藥后，輔以照射近紅外光，從而激活藥物破壞腫瘤細(xì)胞。整體來看，該領(lǐng)域目前發(fā)展較為緩慢，光敏劑結(jié)構(gòu)優(yōu)化、毒副作用、遞送系統(tǒng)等技術(shù)瓶頸需要進(jìn)一步突破。
|
序號(hào) |
名稱 |
光敏劑分類 |
激發(fā)光波長(zhǎng)（nm） |
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1 |
卟吩姆鈉注射劑 |
卟啉 |
630 |
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2 |
5-氨基酮戊酸甲酯 |
卟啉 |
630 |
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3 |
鹽酸氨酮戊酸外用散 |
卟啉 |
417 |
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4 |
海姆泊芬 |
卟啉 |
532 |
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5 |
替莫泊芬注射劑 |
酞菁 |
652 |
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6 |
磺化鋁酞菁 |
酞菁 |
675 |
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7 |
他拉泊芬注射液 |
卟吩 |
664 |
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8 |
二氫卟吩e6—PVP |
卟吩 |
663 |
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9 |
Akalux（ADC藥物） |
新型結(jié)構(gòu)修飾 |
690 |
5．小結(jié)
光動(dòng)力藥物憑借確控制治療區(qū)域、可重復(fù)治療等優(yōu)勢(shì)， 在癌癥治療中取得了較好的療效，未來發(fā)展?jié)摿^大。但當(dāng)前關(guān)鍵"三要素"存在的技術(shù)瓶頸依然較大，現(xiàn)有的光敏劑普遍存在生物利用度不高的缺點(diǎn)；該類藥物多以藥械組合方式申報(bào)獲批，光源設(shè)備至關(guān)重要，但由于激光對(duì)于組織的穿透力較差，難以達(dá)到深層腫瘤組織，導(dǎo)致光敏劑無法發(fā)揮作用；腫瘤組織多數(shù)是缺氧狀態(tài)，如何改善富氧環(huán)境，提高治療效率，也是一個(gè)待突破的關(guān)鍵難題之一。未來，隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入和技術(shù)突破，光動(dòng)力療法的固有優(yōu)勢(shì)將會(huì)吸引越來越多的企業(yè)參與其中，獲得更加廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。
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