近日，GenEdit宣布與羅氏旗下公司基因泰克達(dá)成一項(xiàng)合作和許可協(xié)議，雙方將利用GenEdit的NanoGalaxy平臺(tái)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新型納米顆粒以遞送基因泰克的核酸類(lèi)藥物，用于治療自身免疫性疾病。

       根據(jù)協(xié)議，GenEdit將獲得1500萬(wàn)美元的預(yù)付款，并有資格在合作過(guò)程中獲得高達(dá)6.29億美元的里程碑付款。

       GenEdit的NanoGalaxy平臺(tái)包含了大量化學(xué)上各不相同的親水性納米顆粒（HNPs），該平臺(tái)技術(shù)與其他遞送方法相比具有多種優(yōu)勢(shì)，包括組織選擇性、有效負(fù)載靈活性、低免疫原性、重新給藥的能力以及易于制造等。

       GenEdit已經(jīng)在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及其他肝外系統(tǒng)遞送siRNA、mRNA和基因編輯系統(tǒng)，并且正在通過(guò)內(nèi)部研發(fā)和合作項(xiàng)目積極開(kāi)展多個(gè)治療領(lǐng)域的研究。

       得遞送者得天下

       遞送技術(shù)被認(rèn)為是藥物開(kāi)發(fā)的最后一公里，業(yè)界也有流傳“得遞送者得天下”的說(shuō)法，其重要性不言而喻。近年來(lái)，隨著核酸藥物、基因編輯治療等新興治療手段的崛起，藥物遞送系統(tǒng)越來(lái)越受到重視。尤其是在這次抗擊新冠疫情中，遞送mRNA疫苗的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）發(fā)揮了關(guān)鍵作用，一戰(zhàn)成名。

       然而，LNP存在潛在的細(xì)胞毒性、無(wú)法靶向特定組織、細(xì)胞攝取效率低等不足，因此，如何在保證安全性的前提下將核酸分子有效遞送到特定組織器官仍然極具挑戰(zhàn)性。

       LNP外，使用較多的藥物遞送系統(tǒng)還有病毒載體，如慢病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒等，它們作為遞送載體同樣具有巨大潛力。然而，各病毒平臺(tái)都存在不同程度的缺陷，如缺乏持久的基因表達(dá)、基因組整合有導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、有限的組織趨向性和免疫原性等。

       因此，科學(xué)界一直在不斷探索更多的藥物遞送技術(shù)。今天我們來(lái)介紹兩款前沿且潛力十足的藥物遞送系統(tǒng)：外泌體和微針。

       外泌體：冉冉升起的遞送新星

       外泌體（exosomes）是一種由細(xì)胞主動(dòng)分泌的納米級(jí)脂質(zhì)雙層囊泡，其腔內(nèi)或脂質(zhì)雙分子層中包裹著蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等多種生物成分。在生物體內(nèi)，外泌體是細(xì)胞間通訊的重要信使，它將生物分子運(yùn)輸?shù)绞荏w細(xì)胞的能力使其在藥物輸送領(lǐng)域極具吸引力。

       而且外泌體具有低免疫原性、高物理化學(xué)穩(wěn)定性、高組織穿透能力，并具有不同分子轉(zhuǎn)運(yùn)特性和良好的生物相容性，可以裝載許多不同類(lèi)型的分子和內(nèi)容物。因此受到業(yè)界的廣泛關(guān)注。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近些年成立的外泌體領(lǐng)域相關(guān)的公司有近100家。其中Codiak BioSciences是第一家把工程化外泌體療法推向人體臨床試驗(yàn)的制藥公司，目前已有3款外泌體產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。

       在國(guó)內(nèi)，外泌體載藥研究也處于初期階段，進(jìn)展較為靠前的有恩澤康泰、思珞賽生物、唯思爾康等。

       恩澤康泰成立于2017年，致力于外泌體技術(shù)開(kāi)發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化。公司建立了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的工程化外泌體平臺(tái)Echosome，能夠?qū)崿F(xiàn)不同類(lèi)型藥物（蛋白、核酸、小分子）的高效攜載和遞送，并能夠根據(jù)分子類(lèi)型的不同采用內(nèi)源性工程化和外源性工程化兩種不同的解決方案，以改善蛋白和小分子藥物的利用、PK/PD等。

       另外，公司還具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的平臺(tái)Exoomics、ModiExo，能夠提供領(lǐng)先的生命科學(xué)研究服務(wù)，并搭建了外泌體組學(xué)平臺(tái)Exoomics、工程化外泌體改造平臺(tái)ModiExo等。公司還建立了完整的藥用外泌體的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制體系，并即將完成國(guó)內(nèi)首 個(gè) 工程化外泌體GMP中試車(chē)間建設(shè)。

       思珞賽生物成立于2019年，公司致力于研究外泌體及其作為藥物遞送載體的技術(shù)開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。思珞賽建立了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的外泌體生產(chǎn)細(xì)胞系IExoBoost，該細(xì)胞系與現(xiàn)有細(xì)胞系（如293SF，Expi293F）相比，能將外泌體產(chǎn)量提升20倍。

       此外，公司還開(kāi)發(fā)了外泌體藥物裝載系統(tǒng)ExoPack，能將蛋白或核酸藥物高效地、選擇性地裝載到外泌體的內(nèi)部或者表面。以及根據(jù)受體配體作用的不同，開(kāi)發(fā)出了不同組織靶向性的外泌體ExoTarget，可以靶向腦部、肺部、肌肉等，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同器官的精準(zhǔn)靶向。另外，針對(duì)外泌體進(jìn)入細(xì)胞后的循環(huán)途徑，公司建立了促進(jìn)藥物釋放的工程化外泌體ExoRelease，為進(jìn)一步優(yōu)化外泌體載體，提高藥物釋放效率奠定了基礎(chǔ)。

       唯思爾康成立于2021年，其創(chuàng)始人許可曾是外泌體先驅(qū)Codiak BioSciences的核心研發(fā)成員。目前，唯思爾康自主開(kāi)發(fā)了 modEXO工程外泌體載藥平臺(tái)，這是新一代動(dòng)態(tài)藥物遞送系統(tǒng)。在此基礎(chǔ)上，唯思爾康以腫瘤免疫與肝臟類(lèi)疾病為主要突破點(diǎn)，同步發(fā)力外泌體在肺部疾病、腦部疾病、消化系統(tǒng)疾病、淋巴系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域的擴(kuò)張布局。

       總的來(lái)說(shuō)，外泌體用于藥物遞送具有多重優(yōu)勢(shì)。不過(guò)也存在如下制約：一是大規(guī)模生產(chǎn)，二是藥物的高效裝載，三是外泌體的精準(zhǔn)改造，四是胞內(nèi)藥物釋放。

       但不可否認(rèn)，外泌體作為活性物質(zhì)的遞送系統(tǒng)將開(kāi)啟納米醫(yī)學(xué)和細(xì)胞與基因治療的新篇章。

       微針：小微針，大世界

       微針（Microneedles）是一種新型的物理促透技術(shù)，通常由多個(gè)微米級(jí)的細(xì)小針尖以陣列的方式排列在給藥載體上。微針的長(zhǎng)度在幾百微米到幾毫米不等，其大小和形狀可根據(jù)治療的需求進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)。微針能定向穿過(guò)角質(zhì)層，產(chǎn)生微米尺寸的機(jī)械通道，使藥物到達(dá)皮膚指定深度，并進(jìn)入皮下的毛細(xì)管網(wǎng)被吸收，發(fā)揮藥理反應(yīng)。同時(shí)由于微針不會(huì)達(dá)到皮下組織，因此觸及不到皮下組織的末梢神經(jīng)，所以不會(huì)有疼痛感。因此，微針有助于提高藥物的給藥效率和改善病人的依從性。

       根據(jù)微針材質(zhì)分類(lèi)，第一代微針是硅、氧化硅微針，第二代微針是金屬微針，第三代微針為可溶微針，第四代微針則是近幾年發(fā)展起來(lái)的水凝膠微針、傳感器微針等。按照微針的特點(diǎn)，可將微針具體分為：實(shí)心微針、空心微針、包衣微針、可溶微針、水凝膠微針等。

       其中，實(shí)心微針通常由金屬材料和非降解聚合物等制備而成，其作用是穿刺表皮，形成藥物滲透所需的微通道?？招奈⑨槃t是微米級(jí)別的微型注射器，能夠進(jìn)行藥物遞送。包衣微針是將藥物通過(guò)浸潤(rùn)、涂層等方式將藥物附著于微針表面。藥物在給藥過(guò)程中，通過(guò)在皮膚內(nèi)溶解進(jìn)入細(xì)胞間液，遞送入人體內(nèi)。

       可溶微針是將生物可降解的聚合物材料和藥物制備成微針，其在體內(nèi)微環(huán)境中會(huì)逐漸降解，藥物同步釋放，能夠提高患者的依從性。水凝膠微針則是由水凝膠聚合基質(zhì)制備而成，具有滲透性強(qiáng)、給藥方便、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)穿刺將負(fù)載藥物直接釋放到皮膚深層，形成的小孔可迅速愈合，避免全身給藥的肝臟首過(guò)效應(yīng)和胃腸道降解。

       目前已獲FDA批準(zhǔn)上市的微針產(chǎn)品有以色列Nano Pass公司的MicronJet 600單晶硅微針、美國(guó)Becton Dickinson公司的空心微針疫苗Soluvia（三聯(lián)滅活流感疫苗 )。但目前主流市場(chǎng)上尚無(wú)銷(xiāo)售的載藥微針產(chǎn)品。

       我國(guó)在微針領(lǐng)域的探索最初應(yīng)用場(chǎng)景主要集中在醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域。近年來(lái)，隨著相關(guān)政策的出臺(tái)以及微針技術(shù)的發(fā)展，一部分企業(yè)開(kāi)始在載藥領(lǐng)域發(fā)力。如中科微針、新濟(jì)藥業(yè)、優(yōu)微生物等。

       中科微針成立于2018年，其研發(fā)的新一代聚合物微針給藥技術(shù)平臺(tái)已正式走向市場(chǎng)，主要面向醫(yī)美行業(yè)與醫(yī)藥行業(yè)。

       中科微針目前攻克了微針貼劑的“量產(chǎn)”難題，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了年產(chǎn)數(shù)千萬(wàn)片的全自動(dòng)生產(chǎn)，建成了全球最大的微針給藥生產(chǎn)工廠。其技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域涉及提高免疫響應(yīng)和接種覆蓋面的疫苗、需要提高靶向性的免疫治療藥物、需要多次注射的生物藥物、兒童用藥與皮膚相關(guān)用藥等。

       新濟(jì)藥業(yè)成立于2007年，公司主營(yíng)業(yè)務(wù)包括藥物制劑研發(fā)服務(wù)、高端藥物制劑研發(fā)及成果轉(zhuǎn)讓。公司擁有六大核心技術(shù)平臺(tái)，其中可溶性微針產(chǎn)業(yè)化制劑技術(shù)是其核心技術(shù)之一。

       優(yōu)微生物成立于2017年，公司已建成基于自主創(chuàng)新工藝的完整可溶性微針透皮給藥技術(shù)轉(zhuǎn)化平臺(tái)及可滿足定制化需求的可溶性微針無(wú)痛透皮給藥貼片全自動(dòng)生產(chǎn)線，可為客戶提供透皮給藥創(chuàng)新劑型CRO服務(wù)和大分子藥物透皮給藥解決方案。

       2020年，《科學(xué)美國(guó)人》雜志評(píng)選的“2020年有望改變世界的十大新型技術(shù)”中，微針給藥技術(shù)名列榜首。未來(lái)微針給藥在疫苗、腫瘤、慢病、麻 醉等領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)前景將非常可觀。據(jù)公開(kāi)資料，預(yù)計(jì)到2024年，中國(guó)微針給藥系統(tǒng)的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到17億元。

       一直以來(lái)，藥物遞送都是醫(yī)藥研發(fā)中重要的話題，無(wú)論是化藥還是生物藥，幾乎都會(huì)面臨藥物遞送的問(wèn)題。國(guó)內(nèi)在以上兩條新興賽道上，外泌體產(chǎn)業(yè)仍處于起步階段，尚未形成完善的產(chǎn)業(yè)鏈格局。微針作為一種新的物理促滲技術(shù)，尚有載藥量小、毒性藥物不宜使用、大規(guī)模量產(chǎn)化難題待解決。面對(duì)廣闊的市場(chǎng)前景，這些入局企業(yè)仍任重而道遠(yuǎn)。