"靴子"終于落地。2024年1月22日，F(xiàn)DA要求已上市的6款CAR-T細胞療法的開發(fā)商在處方說明書上標注黑框警告，提醒靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫治療后患者有繼發(fā)T淋巴細胞瘤的惡性風(fēng)險。
此前，F(xiàn)DA曾多次在公告中提及靶向BCMA或CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品存在的潛在風(fēng)險。2023年11月底，F(xiàn)DA收到臨床試驗和/或上市后的不良事件（AE）數(shù)據(jù)源后，宣布正式對靶向BCMA或CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品展開調(diào)查，對這兩類產(chǎn)品均可能誘發(fā)T細胞淋巴瘤的嚴重風(fēng)險進行謹慎評估。
至此，"靴子"正式落地。受此消息影響，美股、港股中CAR-T概念股集體下跌。
藥企如何回應(yīng)？
目前，F(xiàn)DA已批準6款CAR-T治療產(chǎn)品上市，分別是吉利德科學(xué)旗下Kite Pharma開發(fā)的Yescarta和 Tecartus，諾華的Kymriah，BMS的Breyanzi，這四款是靶向CD19的自體CAR-T細胞免疫療法。國內(nèi)傳奇生物和強生公司開發(fā)的Carvykti，BMS的Abecma，這兩款是靶向BCMA的自體CAR-T細胞免疫療法。
FDA表示，接受這些CAR-T細胞治療的患者和臨床試驗參與者均應(yīng)終生監(jiān)測新的惡性腫瘤風(fēng)險。對于黑框警告，開發(fā)這些CAR-T產(chǎn)品的公司可以選擇滿足FDA的要求，提交補充文件；也可以提交反駁聲明，并說明其分歧。無論如何都必須在30日內(nèi)提交回應(yīng)，否則將面臨罰款和強制更改標簽等后果。
對此，強生/傳奇、諾華表示將根據(jù)FDA的要求更新產(chǎn)品的處方信息；BMS表示，在接受Abecma或Breyanzi治療的5000多名患者中，沒有人出現(xiàn)CAR陽性T細胞惡性腫瘤。公司將繼續(xù)評估在Abecma和Breyanzi上添加黑框警告的后續(xù)步驟。吉利德表示公司有嚴格的程序來持續(xù)監(jiān)測并向監(jiān)管機構(gòu)報告不良事件，不過迄今為止尚沒有證據(jù)表明其CAR-T產(chǎn)品Tecartus 和 Yescarta 與新發(fā)惡性腫瘤有因果關(guān)系。
除了安全性問題外，談到CAR-T的商業(yè)化就不得不提支付難題。
按療效付費，患者會買單嗎？
由于CAR-T是一個高度定制化的藥品，一般需要采集每一個患者體內(nèi)的T細胞，然后通過分離、激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴增等步驟制備CAR-T，完成后還需要通過完善的物流體系及時回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，整個過程下來，是一套非常復(fù)雜且需要為每個患者單獨提供一條生產(chǎn)線的過程，因此成本暫時難以降低，短時間內(nèi)進不去醫(yī)保目錄。動輒百萬的價格成為CAR-T市場推廣的一大攔路虎。
為了解決支付難題，國內(nèi)頭部藥企正在嘗試"按療效付費"模式。近日復(fù)星凱特和國藥控股旗下宸汐健康就聯(lián)合推出了阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）按療效價值支付計劃。
復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液是國內(nèi)首 款獲批的CAR-T產(chǎn)品，開啟了中國細胞治療元年。阿基侖賽上市后，其定價為120萬元/針，這一價格將不少患者拒之門外。此次按療效價值付費計劃，將符合條件的患者在使用阿基侖賽治療后，若未能達到完全緩解（CR），將獲得最高60萬元的返還。
這種"按療效付費"模式，將為國內(nèi)天價藥支付難題提供新的解決思路。
除了支付難題外，CAR-T生產(chǎn)線是否合規(guī)也是影響CAR-T商業(yè)化的一個因素。
去年12月，F(xiàn)DA指出在諾華新澤西MorrisPlains工廠發(fā)現(xiàn)，該工廠的CAR-T產(chǎn)品Kymriah的生產(chǎn)過程與cGMP要求有重大差距。國產(chǎn)CAR-T研發(fā)龍頭科濟藥業(yè)的美國子公司CARsgen Therapeutics Corporation也于去年底收到FDA的通知，因CMC問題暫停三項在美國進行的臨床試驗，并等待FDA對生產(chǎn)基地進行檢查后給出結(jié)論。
CAR-T療法作為一種新型抗腫瘤治療方案，代表了癌癥治療的一個新紀元，其在某些類型的癌癥治療中取得的成效不容忽視。但其安全性風(fēng)險也一直備受關(guān)注，除了致癌風(fēng)險外，諸如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性也是臨床使用應(yīng)該關(guān)注的問題。
對于CAR-T的致癌風(fēng)險，研究者探索了一些應(yīng)對策略。如在制備 CAR-T細胞的工藝中，導(dǎo)入"自殺基因"或"安全開關(guān)"，從而對體內(nèi)的CAR-T細胞實現(xiàn)人工調(diào)控；或者開發(fā)一些非病毒載體的基因遞送系統(tǒng)，降低插入風(fēng)險等。
總體而言，我們不能因為有新發(fā)腫瘤的風(fēng)險就否定CAR-T的價值，其市場前景依然值得期待。這從強生近日發(fā)布的2023年財報就可看出，強生/傳奇的Carvykti在2023年銷售額超5億美元。
參考資料：
1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/2024-safety-and-availability-communications
2. Chen X, Li P, Tian B, Kang X. Serious adverse events and coping strategies of CAR-T cells in the treatment of malignant tumors. Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1079181.
3. 強生2023業(yè)績公告
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