日歷翻過2023年的最后一頁，各種復雜的情緒書寫在了中國制藥行業(yè)的發(fā)展史上。這一年，出海熱潮依舊奔涌，再創(chuàng)新高；這一年，GLP-1火爆，無藥可及；這一年，支原體、流感、新冠輪番上陣，考驗著所有人的免疫能力；這一年，醫(yī)療反腐利劍出鞘，斬下無數(shù)害群之馬。

       世上唯一不變的是永遠在變，站在新舊時代的分水嶺上，回望過去，有遺憾，有驚嘆，有不甘，也有收獲；向前展望，又是否能在過去的痕跡中看到些未來？

       風云變幻的一年

       如果非要給2023年中國制藥行業(yè)的發(fā)展氛圍做個比喻，那么一定是“冰與火之歌”。

       歷經長達兩年的單邊下跌，制藥行業(yè)整體的估值出現(xiàn)了大幅縮水，各大細分板塊慘不忍睹。仿制藥在集采一輪又一輪的壓力下，落后產能正被不斷淘汰；生物醫(yī)藥的一級市場資本寒冬依舊凜冽；就連旱澇保收的“賣水人”CXO都宣布下調業(yè)績預期。

       在這種窒息氛圍的另一面，卻是“出海”的火熱局面。

       百濟神州的替雷利珠單抗、君實生物的特瑞普利單抗已駛向歐美，緊接著和黃醫(yī)藥的呋喹替尼、億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α注射液相繼登陸美國市場；License-out再創(chuàng)新高，全年對外BD交易超過50筆，已披露交易總金額超400億美元；國產ADC被MNC大量掃貨，翰森制藥、映恩生物、百利天恒，一筆大過一筆的交易額令人瞠目結舌。

       在“冰與火”的形勢之外，另有“利劍”高懸。

       7月底，醫(yī)療領域反腐風暴來襲，浩浩蕩蕩。這場備受期待的醫(yī)療反腐風暴深得民心，讓無數(shù)不法分子心驚膽戰(zhàn)、夜不能寐，它直接或間接造福了每一位患者，影響之深遠必將載入中國醫(yī)療發(fā)展史冊中。但這場風暴，對制藥行業(yè)來說，五味雜陳，雖然可以將行業(yè)中多年積累的沉疴和弊病一掃而光，但短期內必然要經歷“刮骨療毒”的痛苦。從結果反饋來看，成百上千家藥企市值大幅縮水，行業(yè)看空之聲不斷。

       這還只是中國的小環(huán)境，放在世界的大環(huán)境當中，制藥行業(yè)的發(fā)展格局更是風起云涌。

       2023年，GLP-1產品正在沖擊全球醫(yī)藥“銷冠”，然而現(xiàn)階段，圍繞GLP-1的一系列爭斗才剛剛開始：隨著替爾泊肽減肥適應癥獲批上市，全球范圍內減肥藥“雙雄”局面正式確立。然而令人不安的是，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球GLP-1靶點在研管線已超過184項。

       ADC競賽已逐漸泡沫化，輝瑞斥資430億美元收購ADC大佬Seagen、默沙東220億美元拿下第一三共多個ADC項目、艾伯維101億美元拿下ADC先驅ImmunoGen......在這場ADC爭奪戰(zhàn)中，所有MNC都已殺紅了眼。

       可以看到，國際上各大MNC都在迫不及待地未即將到來的大變革時代做著準備，中國制藥行業(yè)的市場環(huán)境也正在發(fā)生各種變化，法規(guī)體系、準入體系、支付體系、合規(guī)體系正在不斷完善和發(fā)展。

       吵吵鬧鬧，你方唱罷我登場。

       火爆能否延續(xù)？

       雖然過去一年風云變幻，但是貫穿2023年醫(yī)藥領域的主線只有兩條：ADC和GLP-1。

       ADC賽道的火熱程度，在一串更比一串高的數(shù)字中被不斷推向高潮，甚至已經有些泡沫的味道。但是在IO+ADC治療新時代的門口，所有參與者都沒有時間考慮成本，只有搶到了通向新時代的門票，才有資格在未來占有一席之地。而這門票，顯然就是ADC。

       因此我們看到，包括輝瑞、艾伯維、默沙東等在內的MNC，都已開啟全球瘋狂“掃貨”模式。

       在ADC收購浪潮中，中國醫(yī)藥企業(yè)憑借自身的優(yōu)勢，是MNC大掃貨的首選對象。從默沙東與科倫博泰生物數(shù)次多款“打包式”的引進，到BMS與百利天恒就單一重磅候選品種的破紀錄交易“押注”，國產ADC儼然已成為香餑餑。

       為何國產ADC表現(xiàn)會如此強勁？

       綜合來看，可能有三個因素共同作用：一是ADC藥物興起時間較晚，中國藥企通過“Fast-follow”策略有望享受行業(yè)紅利；二是ADC藥物研發(fā)屬于組合創(chuàng)新，組合創(chuàng)新能力是我國最擅長的領域之一；三是行業(yè)環(huán)境促使中國藥企謀求出海之路。

       從2023年License-out的個案中，我們試圖總結出那些有望在2024年接棒“出海”的ADC。

       歸因于胃癌在亞洲的高發(fā)病率，國內早于歐美啟動對CLDN18.2靶點的ADC藥物研究與開發(fā)，在產品開發(fā)進度上全球領先。目前國內已有5款CLDN18.2 ADC產品實現(xiàn)出海，包括康諾亞/樂普生物的CMG901、科倫博泰的SKB315、禮新醫(yī)藥的TPX-4589等。國內其他藥企的在研CLDN18.2 ADC還包括恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1904、榮昌生物的RC118、信達生物的IBI343和君實生物的JS107等，臨床數(shù)據(jù)都十分優(yōu)異。

       Best-in-Class潛力品種是MNC的最愛，這其中最 具代表性的潛在同類最 佳ADC當屬科倫博泰生物授權給默沙東的TROP-2 ADC SKB-264。當然，國內在研ADC的Best-in-Class潛力品種還有很多，包括邁威生物的Nectin-4 ADC 9MW2821、樂普生物的EGFR ADC MRG003和基石藥業(yè)的ROR1 ADC CS5001等。

       毫無疑問，現(xiàn)在國內ADC市場的火熱，還只是進入了上半場，下半場的盛況，可能超乎想象。這一切，都有待2024年給出答案。

       GLP-1賽道從2023年下半年開始發(fā)力。

       在全球范圍內，隨著萬眾矚目的替爾泊肽（Zepbound）于2023年11月獲美國FDA批準上市，標志著GLP-1“雙雄”局面正式確立。

       不斷深入挖掘作用機制，讓司美格魯肽和替爾泊肽這兩款明星產品的適應癥橫跨多個疾病領域，擴充到令人驚嘆的地步。

       截至目前，在全球范圍內，諾和諾德對司美格魯肽布局包括非酒精性脂肪肝炎、阿爾茨海默病、心血管疾病等22種適應癥，共400個臨床試驗，其中在中國進行14種適應癥的研究，進行的臨床研究數(shù)量為50個。

       禮來針對替爾泊肽布局了9種適應癥，涉及肥胖、2型糖尿病及慢性腎病等領域，其中在中國展開了6種適應癥的臨床研究。全球相關臨床試驗數(shù)量達95個，中國臨床試驗11個，國內關于2型糖尿病和減重適應癥均已申報上市申請。

       在動輒幾十上百個臨床試驗同時開展的狀況下，對GLP-1的開發(fā)簡直成了一場關于時間的競賽。

       視線回到國內，展望2024年，國產GLP-1必將登上舞臺。

       維派那肽是派格生物自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物，屬于長效GLP-1受體激動劑，在中國/美國已完成4項I期、2項II期、2項III期臨床研究，結果顯示良好療效及安全性。此外，維派那肽注射液還具備無需滴定、每周一次、一次性預填充自動注射筆皮下給藥等優(yōu)勢，顯著改善患者用藥依從性與生活質量。2023年9月，維派那肽注射液的上市申請獲CDE受理，擬用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       信達生物的瑪仕度肽，來自擁有全球首 款用于減重雙靶點藥物的禮來授權，是全球首 個進入臨床III期的GLP-1R/GCGR雙靶激動劑。瑪仕度肽9 mg的開發(fā)針對中國BMI在30 kg/m2以上的中重度肥胖患者的減重需求，在該患者群體的II期研究中，瑪仕度肽9 mg治療48周取得了相較安慰劑18.6%的體重降幅，且安全性好，多項心血管代謝獲益，滴定步驟簡潔。除此之外，瑪仕度肽還開展了另外三項大規(guī)模III期臨床研究，是國內GLP-1的“未來之星”。

       司美格魯肽和替爾泊肽作為兩座大山，橫亙在眾多國內GLP-1參與藥企面前，要想成功挑戰(zhàn)，恐非易事。不過事在人為，國產GLP-1依然值得期待。

       追趕世界

       2023年，共有34款1類新藥在中國獲批，再度創(chuàng)下近年來的新高。

       其中，32款為國產創(chuàng)新藥，數(shù)量上遠超2022年。按分子類型看，包括16款小分子創(chuàng)新藥，12款生物藥，2款多肽類化藥及2款中藥創(chuàng)新藥。

       這些獲批新藥中，有許多“明星”藥物自帶光環(huán)，備受關注。例如：馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開發(fā)的伊基奧侖賽注射液是中國首 款獲批的BCMA靶向CAR-T細胞治療產品；合源生物開發(fā)的納基奧侖賽注射液是首 款在中國獲批上市的白血病治療領域CAR-T細胞治療產品；諾華開發(fā)的靶向PCSK9的siRNA療法英克司蘭鈉注射液，是首 個能夠降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的siRNA療法；羅氏開發(fā)的靶向Ang-2和VEGF-A的雙特異性抗體法瑞西單抗，是首 個獲批用于眼部的雙特異性抗體療法等等。

       在追趕世界的腳步上，我們一直在努力，并且在2024年，將更進一步。

       JAK抑制劑將有望迎來多款國產新藥：恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼治療中重度特應性皮炎適應癥已于2023年6月提交上市申請；迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼是全球首 個且唯一針對T細胞淋巴瘤的高選擇性JAK1抑制劑，已于2023年9月提交上市申請；澤璟制藥的杰克替尼已于2022年10月提交治療中、高危骨髓纖維化適應癥上市申請，是第一個提交NDA的國產JAK抑制劑類創(chuàng)新藥物。

       國產自免新藥或迎來集中收獲期：石藥/康諾亞的司普奇拜單抗是一種針對IL-4Rα的高效、人源化拮抗性抗體，2023年8月，特應性皮炎適應癥上市申請已獲受理；恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗是一種靶向人IL-17A的重組人源化單克隆抗體，2023年4月，治療中重度斑塊狀銀屑病適應癥上市申請已獲受理；康方生物的依若奇單抗新型人源化IL-12/1L-23單克隆抗體，2023年8月，治療中重度斑塊型銀屑病適應癥已獲受理。

       康方生物或將迎來“高光時刻”：除上述自免新藥依若奇單抗外，康方生物的伊努西單抗（PCSK9單抗）、依沃西單抗（PD1/VEGF-A雙抗）上市申請已分別于2023年6月和2023年8月獲得受理。

       其余值得期待的創(chuàng)新藥還包括正大天晴的c-Met/ROS1/ALK抑制劑安奈克替尼、派格生物的GLP-1受體激動劑維派那肽、君實生物的抗PCSK9單抗昂戈瑞西單抗、石藥集團/和鉑醫(yī)藥的抗FcRn單抗巴托利單抗和科濟藥業(yè)的澤沃基奧侖賽等等。

       這些國產創(chuàng)新藥，展現(xiàn)的不僅僅是中國藥企的韌性和爆發(fā)力，還代表著大國醫(yī)藥的奮發(fā)底色，2024，創(chuàng)新藥將更強更刺激。

       結語

       中國制藥行業(yè)的發(fā)展，進入嶄新時代才不過幾年，打破僵化體制之后，能獲得如此令人矚目的成就，令人欣慰。但同時，我們也要看到依然存在很多不足，追求原創(chuàng)新藥的動力不足、研發(fā)同質化日漸嚴重、支付體系與創(chuàng)新體系的對接仍待解決。另外就是整個制藥行業(yè)的精氣神方面，似乎缺少一份“敢為天下先”的魄力。醫(yī)藥領域的事情，不同于其他領域，這是一份民生事業(yè)，不僅關系著老百姓的身體健康，更關系著國家的長治久安，責任和意義都十分重大。