導(dǎo)讀：

       每一年，《科學(xué)》雜志的編輯團隊都會評選出年度十大科學(xué)突破，它們代表這一年中最重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)、科學(xué)進展及未來趨勢。減肥藥GLP-1成為了2023年度十大科學(xué)突破之首。在這種情況看來，減肥藥極有可能成為下一個風(fēng)口。但2023年12月1日，輝瑞公布了口服GLP-1RA藥物Danuglipron治療成人肥胖癥的2期臨床試驗頂線結(jié)果。盡管藥物的減重數(shù)據(jù)很好，但由于不良反應(yīng)奇高，輝瑞最終還是關(guān)閉了相關(guān)的一些研究計劃。由此看來，GLP-1賽道看來并不是一帆風(fēng)順，是風(fēng)險與利潤并存的賽道。

       正文：

       肥胖是一種異常情況，涉及體內(nèi)脂肪過多的積累，并增加相關(guān)健康問題的風(fēng)險。自1975 年以來，全球肥胖患病率幾乎增加了兩倍，這是人類健康受損的一個令人震驚和可怕的跡象。它增加了2型糖尿病，心血管疾病，阻塞性睡眠呼吸暫停，骨關(guān)節(jié)炎和抑郁癥等疾病的可能性。奧利司他、芬特 明/托吡酯、氯卡色林、安非他酮/納曲酮、芬特 明和二乙基丙酮等藥物的不良副作用限制了它們的使用，從而限制了安全抗肥胖藥物的可用性。

       歷史上人們一直未能找到安全且成功的減肥藥。

       目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)可長期使用的減肥藥只有脂肪酶抑制劑奧利司他(orlistat)、氯卡色林( lorcaserin)等寥寥數(shù)款藥物。2010年向FDA申報的4種新藥均因安全性被否決。而在國內(nèi)，國家唯一允許上市的減肥藥，更是只有奧利司他（奧利司他是可逆的胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活，失活的酶不能將食物中的脂肪水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视?。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。奧利司他是典型的可逆藥物，可以參見我們的短文《藥物設(shè)計學(xué)之共價、非共價、共價可逆藥物，您知道多少？》）?？梢钥闯?，政府單位對減肥藥管控嚴(yán)格，減肥藥數(shù)量極少，而市場卻非常廣闊。

       圖1 奧利司他化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

       目前市場的減肥藥有兩大類，胰脂肪酶抑制劑和作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的食欲抑制劑。食欲抑制劑由于可引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)而被限制使用，胰脂肪酶抑制劑奧利司他通過抑制胰脂肪酶活性，進而抑制食物中脂肪的分解吸收而減肥。

       肥胖癥在世界范圍內(nèi)發(fā)生率很高，但少量新藥被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥。因此，迫切需要引入治療肥胖癥的新方法。生物活性肽已被用于治療代謝紊亂，如2型糖尿病和肥胖癥；同時還具有抗氧化、抗炎、抗微生物和抗病毒特性。然而，由于這些肽的穩(wěn)定性低、遞送和生物利用度差、降解速度快等原因，這些肽的開發(fā)已經(jīng)處于次要地位。但隨著多功能肽、模擬物、肽類似物和適配體新技術(shù)的出現(xiàn)，這一治療領(lǐng)域突然復(fù)興。新的肽、模擬物和合成干預(yù)措施正在發(fā)生，并可能為其他幾乎無法獲得的安全抗肥胖藥物提供更安全的替代品。通過使用肽工程來更深入地了解肽及其化學(xué)成分，有助于克服這些缺點，并在未來選擇最 佳的模擬物和類似物進行治療。

       新的肽模擬物和類似物有：

       1）具有20個氨基酸殘基的內(nèi)源性肽和生物活性肽具有抗肥胖特性。目前正在研究胰島淀粉樣蛋白、瘦素、GLP-1 MC4R、催產(chǎn)調(diào)節(jié)素、神經(jīng)肽 Y 拮抗劑、大 麻素 1 型受體阻滯劑、MetAP2 抑制劑、脂肪酶抑制劑和抗肥胖疫苗等新靶標(biāo)的類似物，預(yù)計聯(lián)合使用涉及各種通路的兩類或多類藥物可能是有益的。

       生物活性肽面臨著影響其長期使用和開發(fā)的一些挑戰(zhàn)，主要是由于它們的化學(xué)不穩(wěn)定性、水解和聚集性、錯誤折疊、半衰期短、消除、對細胞膜的滲透性較低等。然而，通過編輯天然存在的肽來模擬肽的方法目前正被用于開發(fā)有前途的藥物。它們包括各種類型的化學(xué)修飾、L-D形式的異構(gòu)化、合成氨基酸取代、環(huán)化等。由于抗肥胖藥理藥物的數(shù)量有限，化學(xué)家們現(xiàn)在正在超越傳統(tǒng)的肽，并致力于多功能肽、肽工程、肽適配體和擬肽劑作為涉及更新設(shè)計策略的現(xiàn)代替代品。

       2）載脂蛋白模擬肽。載脂蛋白A-I（apoA-I）含量高，是高密度脂蛋白（HDL）的主要蛋白質(zhì)成分之一。它在肥胖發(fā)展中具有反比關(guān)系的作用是公認的。HDL/apoA-I 與自噬之間的關(guān)系也推動了其抗肥胖的知識。據(jù)報道，ApoA-I 模擬物可減少肥胖，apoA-I的過表達和模擬物D-4F的治療顯著降低了白色脂肪量，并適度改善了胰島素敏感性。

       3）Melanocortin-4 Receptor 激動劑。黑色素濃縮激素（MCH）、K的肽類似物b、肽模擬物（1,2,3R，4-四氫異喹啉-3-羧酸）MC4R特異性激動劑、拮抗劑 ALB-127158是典型例子。

       4）GLP-1雙重和三重激動劑。一種名為利拉魯肽的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物以3 mg/天的劑量維持肥胖個體的體重減輕，它已獲得 FDA和EMA 的許可，用于管理肥胖患者。

       圖2 利拉魯肽化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

       最早的GLP-1藥物是艾塞那肽（Byetta），2005年被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。大約5年后，諾和諾德公司發(fā)布了利拉魯肽（Victoza），以人類GLP-1激素為模型，最初也是一種糖尿病藥物，但后來在2014年末，美國食藥監(jiān)局批準(zhǔn)其可用于治療肥胖。

       在這方面，國內(nèi)的藥企也不甘落后，紛紛布局GLP-1的研發(fā)。2023年12月26日，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，信達生物啟動了GLP-1R/GCGR雙重激動劑IBI362頭對頭司美格魯肽的III期臨床試驗。

       圖3 司美格魯肽化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

       5）神經(jīng)肽。胃腸道肽的較短肽類似物 ProTyrTyr3-36 通過激活神經(jīng)肽 Y2 受體 （Y2R） 來降低食欲，從而控制肥胖和其他代謝疾病。

       6）催乳素釋放肽模擬物。催乳素釋放肽類似物已用于開發(fā)抗肥胖藥物。

       7）食品肽。大豆肽等食品肽因其減少體內(nèi)脂肪的特性而被廣泛用于食品中。LeuProTyrProArg，一種來自大豆甘氨酸 A5A4B3 亞基和 ProGlyPro 的肽，據(jù)報道具有厭食特性。從大豆蛋白中分離出的物質(zhì)可降低大鼠脂肪組織中的甘油三酯的水平。新型黑大豆肽激活瘦素樣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和AMP 活化蛋白激酶，用于研究黑大豆肽對大鼠食物攝入量和體重的急性影響。牛奶中的抗開胃肽可抑制食欲，從而防止體重增加和肥胖。含有乳清蛋白的高蛋白飲食會降低食欲，從而減少脂肪沉積并改善胰島素敏感性。

       8）海洋肽。海洋肽有助于通過降低餐后血糖水平來幫助維持體重。殼聚糖是一種多糖，已知可調(diào)節(jié)血清瘦素的水平，并抑制肥胖大鼠的脂肪細胞分化。海洋膠原蛋白肽可降低中國糖尿病患者的總甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、游離脂肪酸以及空腹血糖、空腹血胰島素和人糖化血紅蛋白 A1C 的水平。最近的研究表明，食物肽具有抗氧化潛力，建議進一步評估這種新型肽作為具有藥用特性的功能性食品開發(fā)的可能性。

       圖4 殼聚糖類結(jié)構(gòu)式（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

       文獻詳情：

       1.Olanrewaju O A, Sheeba F, Kumar A, et al. Novel Therapies in Diabetes: A Comprehensive Narrative Review of GLP-1 Receptor Agonists, SGLT2 Inhibitors, and Beyond[J]. Cureus, 2023, 15(12).

       2.Kumar M S. Peptides and peptidomimetics as potential antiobesity agents: overview of current status[J]. Frontiers in nutrition, 2019, 6: 11.       

       作者簡介：roger，廣東廣州人，碩士研究生，工程師，主要研究方向為分析方法學(xué)，儀器原理與研制，凝聚態(tài)物理，電學(xué)理論與超導(dǎo)體理論，理論物理等等。