12月26日，阿斯利康宣布將以12億美元收購亙喜生物，包括其重磅CAR-T療法項(xiàng)目，是跨國藥企溢價(jià)全盤收購中國Biotech的里程碑事件，為中國Biotech投資者指明了一條退出新途徑，也讓細(xì)胞和基因療法（CGT）的關(guān)注度再度升級(jí)。

       同樣值得關(guān)注的是，作為藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱門前沿技術(shù)，多年來CGT一直深受“天價(jià)”桎梏，商業(yè)化之路充滿坎坷，其中基因療法更是充滿未知與挑戰(zhàn)。

       12月8日，美國FDA批準(zhǔn)兩種基因療法上市，分別是Vertex和CRISPR合作開發(fā)的Casgevy以及藍(lán)鳥生物的Lyfgenia。兩種基因療法獲批適應(yīng)癥均為鐮狀細(xì)胞病，據(jù)報(bào)道，前者定價(jià)為220萬美元，后者定價(jià)為310萬美元。

       圖片來源：FDA官網(wǎng)

       從價(jià)格差來看，定價(jià)更低的Casgevy顯然更有優(yōu)勢(shì)；然而，無論是220萬美元，還是310萬美元，都是普通患者難以承受的價(jià)格。

       “天價(jià)”似乎成為了基因療法的沉重枷鎖……

       01

       研發(fā)、制造、治療…

       基因療法為何“天價(jià)”

       基因療法的高定價(jià)，主要源于其高昂的研究開發(fā)成本以及費(fèi)時(shí)的制造治療方式。

       基因療法本質(zhì)上是針對(duì)某一位患者專門訂做一份藥物，類似于一種“高級(jí)定制”，其生產(chǎn)過程與傳統(tǒng)藥物制造方法截然不同。以鐮狀細(xì)胞病的基因治療為例，該方法為：從患者體內(nèi)收集造血干細(xì)胞后，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，再以骨髓移植的方式將改造好的細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，從理論上而言，可達(dá)到一次治愈的效果。

       此外，基因療法在罕見病領(lǐng)域潛力十足。目前約80%的罕見病是由基因缺陷引起的，但罕見病患者人數(shù)并不如常見病多，臨床試驗(yàn)入組人數(shù)也較少，相關(guān)研究的開展存在重重困難。同時(shí)從實(shí)際出發(fā)，基因療法針對(duì)罕見病治療的持久性和安全性難以得到保證，這也導(dǎo)致了高昂的監(jiān)管成本。因此，減少這些成本是破解基因療法“天價(jià)”的重要策略。

       韓國嘉泉大學(xué)藥學(xué)院費(fèi)翔博士分享了上周刊登在《自然》上的一篇文章，關(guān)于GPT的人工智能機(jī)器人coscientist結(jié)合云上實(shí)驗(yàn)室ECL【1】自行研發(fā)再現(xiàn)諾貝爾級(jí)化學(xué)反應(yīng)。他認(rèn)為：

       “利用AI和ECL實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因藥物研發(fā)可以達(dá)到降本增效的目的：使用AI優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，減少實(shí)驗(yàn)次數(shù)和成本；通過ECL實(shí)驗(yàn)室的遠(yuǎn)程控制和自動(dòng)化設(shè)施進(jìn)行高效實(shí)驗(yàn)操作，減少人工干預(yù)；利用AI進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和解讀，加快研發(fā)進(jìn)程；通過ECL的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)設(shè)備和自動(dòng)化技術(shù)進(jìn)行高通量篩選，提高藥物發(fā)現(xiàn)的速率和成功率。這樣結(jié)合利用AI和ECL的優(yōu)勢(shì)，可在降低成本的同時(shí)提高基因藥物研發(fā)的效率。類似的例子不在少數(shù)，例如阿斯利康、德國默克等全球知名的大藥廠與亞馬遜、IBF攜手推出的創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室AION Labs，以及國內(nèi)AI制藥企業(yè)等建立的全自動(dòng)化的智能機(jī)器人實(shí)驗(yàn)室……”

       “政府支持和監(jiān)管優(yōu)化也可以降低基因療法成本。政府能夠通過資助研究、制定更優(yōu)惠的稅收政策或者其他形式提供支持，其中監(jiān)管部門可以優(yōu)化審批流程，以降低基因療法的市場(chǎng)準(zhǔn)入門檻。比如，此前上海曾發(fā)布多個(gè)方案以支持合成生物、基因治療和醫(yī)療機(jī)器人等前沿賽道；國務(wù)院也對(duì)《支持北京深化國家服務(wù)業(yè)擴(kuò)大開放綜合示范區(qū)建設(shè)工作方案》做出過批復(fù)，其中明確提出，‘探索對(duì)干細(xì)胞與基因領(lǐng)域醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)外籍及港澳臺(tái)從業(yè)人員的股權(quán)激勵(lì)方式。支持符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展干細(xì)胞等臨床試驗(yàn)。支持干細(xì)胞與基因研發(fā)國際合作。’這些利好消息都將為降低基因療法成本創(chuàng)造良好的政策環(huán)境。”費(fèi)博士進(jìn)一步補(bǔ)充到。

       至于如何降低生產(chǎn)成本，廣東伽楠沉香生物科技有限公司新藥研究所所長肖彌彰博士表達(dá)了他的看法：“基因療法的制造環(huán)節(jié)中載體構(gòu)建、抗體表達(dá)等個(gè)性化步驟無法實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，并且治療過程中特異性免疫反應(yīng)與個(gè)體化療效差異也對(duì)基因療法的安全性與有效性提出了很高的要求?？傮w來說，需要提高基因編輯技術(shù)的可靠性、靶標(biāo)蛋白表達(dá)水平的穩(wěn)定性、細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)的高效性、臨床療效評(píng)估指標(biāo)的科學(xué)性、監(jiān)管評(píng)價(jià)制度的合理性。其中，生產(chǎn)成本的降低極大地依賴于如下方面：本土化采購的原材料、穩(wěn)定的基因編輯工藝、可靠的基因載體構(gòu)建技術(shù)、快捷的抗體蛋白表達(dá)流程、靈敏的藥效毒理檢測(cè)。”

       02

       “降本”之外

       如何打破基因療法的“天價(jià)”

       此外，除“降本”外，降低支付端負(fù)擔(dān)或許也能成為破解基因療法“天價(jià)”的手段。

       與基因療法同樣屬于“天價(jià)”選手的，還有細(xì)胞療法。美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）在2019年便批準(zhǔn)CAR-T療法進(jìn)入醫(yī)保；在日本，CAR-T細(xì)胞療法可依據(jù)患者的年齡和臨床收益，在醫(yī)保支付的基礎(chǔ)上，患者自付10%-30%……在我國，盡管目前尚無CAR-T療法進(jìn)入國家醫(yī)保，但已有部分商業(yè)保險(xiǎn)對(duì)其展開角逐，多種高價(jià)醫(yī)療險(xiǎn)已將CAR-T療法納入了保障范圍。

       對(duì)此，肖彌彰說到：“基因療法項(xiàng)目研發(fā)難度高、資本流入少、監(jiān)管制度嚴(yán)。冰凍三尺，非一日之寒。我國綜合國力快速上升，但整體的科研創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)化能力依舊落后于歐美發(fā)達(dá)國家。盡管目前生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正蓬勃發(fā)展，但多數(shù)項(xiàng)目仍然停留在實(shí)驗(yàn)室階段，基因療法同樣如此。此外，基因療法項(xiàng)目資金缺口大、投資周期長、技術(shù)難度高、藥品價(jià)格高，常常令投資者望而卻步。更進(jìn)一步地從供求關(guān)系分析，基因療法的高價(jià)源自供應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求。在國家醫(yī)保局藥品談判中，治療效果與成本之間的平衡是關(guān)鍵指標(biāo)。因此，基因療法想通過醫(yī)保支付手段降價(jià)，與CAR-T療法同樣舉步維艱。個(gè)人認(rèn)為，備受各方關(guān)注、療效獨(dú)占鰲頭的基因療法因高昂成本而無望在短期內(nèi)被納入醫(yī)保目錄。”

       費(fèi)翔則認(rèn)為，CAR-T的醫(yī)保支付方式值得基因療法參考。他表示：“我個(gè)人比較樂觀，歷史上看，許多最初昂貴的科技和醫(yī)療突破最終隨著技術(shù)成熟和生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大而變得更加經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。例如，個(gè)人電腦和智能手機(jī)最初的高昂成本隨著技術(shù)進(jìn)步和生產(chǎn)效率的提高而逐漸降低。類似地，在醫(yī)療領(lǐng)域，隨著研究的深入、生產(chǎn)流程的優(yōu)化和市場(chǎng)競爭的加劇，一些高價(jià)的治療方法和藥物也逐漸變得更加可獲得。然而，這個(gè)過程需要時(shí)間，依賴于技術(shù)進(jìn)步、市場(chǎng)力量和政策支持的共同作用。同樣的，探索基因療法合理的支付模式，需要政府、保險(xiǎn)公司、醫(yī)療提供者和藥品制造商緊密合作。”

       03

       結(jié)語

       藥物創(chuàng)新永遠(yuǎn)充滿挑戰(zhàn)。相信隨著政策逐步完善、科技水平持續(xù)提升、關(guān)鍵技術(shù)問題被攻破，基因療法終將擺脫價(jià)格桎梏，迎來璀璨的時(shí)代。