8月7日，亞盛醫(yī)藥宣布，F(xiàn)DA已同意其核心品種Lisaftoclax (APG-2575)開(kāi)展一項(xiàng)全球關(guān)鍵注冊(cè)性III期臨床研究，用于治療既往接受治療的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL) 患者。
圖片來(lái)源：亞盛醫(yī)藥公告
APG-2575由亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白從而恢復(fù)癌細(xì)胞的正常凋亡過(guò)程，達(dá)到治療腫瘤的目的。APG-2575是全球第二個(gè)、中國(guó)首 個(gè)看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床階段的Bcl-2抑制劑。
在國(guó)內(nèi)，APG-2575用于治療R/R CLL/SLL患者的關(guān)鍵注冊(cè)II期臨床研究已于2021年12月獲CDE批準(zhǔn)。
同時(shí)，亞盛醫(yī)藥持續(xù)推進(jìn)APG-2575的國(guó)際化進(jìn)程。2018年，APG-2575在美國(guó)獲批臨床；迄今已在全球范圍內(nèi)開(kāi)展19項(xiàng)臨床研究，包括單藥或與BTK、CD20、TKI、BCR等聯(lián)合用藥。
據(jù)亞盛醫(yī)藥報(bào)道，本次獲批FDA關(guān)鍵注冊(cè)性III期臨床研究是APG-2575開(kāi)發(fā)過(guò)程的一項(xiàng)重要里程碑，有望加速其成為全球第二款獲批上市的Bcl-2抑制劑。
30年研發(fā)黑洞，
曙光已現(xiàn)
Bcl-2能夠在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，是一個(gè)潛力治療靶點(diǎn)。然而，Bcl-2靶點(diǎn)成藥難度并不?。狠^大的靶點(diǎn)結(jié)合界面，導(dǎo)致小分子抑制劑難以發(fā)揮阻斷作用；并且Bcl-2蛋白位于線粒體膜上，藥物通過(guò)細(xì)胞膜屏障后才能作用于線粒體膜上……
不過(guò)，盡管Bcl-2靶點(diǎn)的成藥難度一度令研究者望而卻步，但自30多年前被發(fā)現(xiàn)后，針對(duì)Bcl-2的研究不在少數(shù)；同樣，折戟者亦不在少數(shù)。直至2016年4月，首 個(gè)Bcl-2靶向抑制劑Venetoclax才在美國(guó)上市，用于治療17p缺失突變的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者。
在上市后，Venetoclax持續(xù)拓展適應(yīng)癥范圍。據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，隨著獲批適應(yīng)癥增多，Venetoclax的年度銷售額穩(wěn)步上升，2022年已超20億美元。
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)企業(yè)版——全球暢銷藥品銷售數(shù)據(jù)庫(kù)
作為有望在全球上市的第二款Bcl-2靶向抑制劑，APG-2575或許能成為下一款“Venetoclax”。
目前APG-2575已有多個(gè)適應(yīng)癥獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)證，包括急性髓系白血病、濾泡性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等。APG-2575的研究結(jié)果亮眼，例如：
據(jù)PK數(shù)據(jù)顯示，APG-2575的平均半衰期為4.2-6.6小時(shí)；爬坡只需4-6天，更快達(dá)到治療劑量；此外，APG-2575的給藥方式較便利，極少發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS），安全性良好。
目前，中外權(quán)威指南中均有推薦使用Bcl-2抑制劑針對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病初治患者的治療方案。
與此同時(shí)，APG-2575已進(jìn)入腫瘤領(lǐng)域之外的另一熱門領(lǐng)域。2022年10月，亞盛醫(yī)藥宣布向CDE遞交APG-2575治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床研究，開(kāi)啟自免領(lǐng)域的探索。
據(jù)亞盛醫(yī)藥報(bào)道，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SLE患者淋巴細(xì)胞中可見(jiàn)Bcl-2表達(dá)的顯著升高。“Bcl-2蛋白不僅為T細(xì)胞、B細(xì)胞、pDC等炎癥細(xì)胞提供了生存優(yōu)勢(shì)，且賦予過(guò)度生存的炎癥細(xì)胞對(duì)常用糖皮質(zhì)激素藥物的耐藥性”。因此，APG-2575單藥或與糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)用可同時(shí)靶向多種致病性炎癥細(xì)胞，有望為治療SLE提供全新機(jī)理，應(yīng)用前景廣闊。
小結(jié)
作為全球第二個(gè)、中國(guó)首 個(gè)看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床階段的Bcl-2抑制劑，APG-2575已表現(xiàn)出全球Best-in-class潛力。無(wú)論是腫瘤領(lǐng)域還是自免領(lǐng)域，未來(lái)APG-2575的表現(xiàn)都值得期待。
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