人工智能已經在藥物設計與開發(fā)方面，得到了廣泛的重視。嘗試應用人工智能促進藥物發(fā)現(xiàn)的初創(chuàng)公司，如同雨后春筍一般不斷涌現(xiàn)，目前活躍在藥物發(fā)現(xiàn)領域的公司至少超過350家。其中包括早期階段的公司、初創(chuàng)公司以及較成熟的公司和IPO階段的公司。最近這一領域出現(xiàn)了一波突破，人工智能系統(tǒng)幫助快速發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一流的小分子，并且這些小分子都進入了臨床研究，以Insilico Medicine，Exscientia，BenevolentAI，Recursion Pharmaceuticals，Deep Genomics等公司作為代表。

       值得注意的是，大多數人工智能驅動的初創(chuàng)公司都專注于小分子藥物的發(fā)現(xiàn)，而不是生物制劑，這一點其實并不令人感到意外。從歷史上看，即使是非人工智能計算方法（化學信息學）也主要用于小分子治療，因為它們的分子結構和相互作用模式要簡單得多。

       人工智能在小分子藥物發(fā)現(xiàn)中具有一些獨特的優(yōu)勢，這些優(yōu)勢使得它成為這一領域的有力工具：

       01

       化學信息可用性

       小分子藥物的發(fā)現(xiàn)通常涉及大量的化學信息，包括分子結構、藥物活性和毒性等。這些信息以數字形式存在，易于被計算機處理和分析。相比之下，生物制劑（如蛋白質藥物）的發(fā)現(xiàn)和設計可能涉及更為復雜的生物學信息，難以用數字表示，因此處理起來更為復雜。

       02

       大規(guī)模虛擬篩選

       小分子藥物的發(fā)現(xiàn)可以通過大規(guī)模的虛擬篩選來加速，這正是人工智能的一個強大優(yōu)勢。AI可以處理龐大的化學數據庫，預測分子的藥效、毒性和其他關鍵特性，從而更高效地篩選出潛在的候選化合物。生物制劑的發(fā)現(xiàn)通常涉及更少的分子，且虛擬篩選的規(guī)模相對較小。

       03

       化學空間探索

       人工智能能夠有效地探索和理解化學空間，推動新化合物的設計和創(chuàng)新。在小分子藥物的領域，通過學習大量的已知藥物和相關化合物的數據，AI可以幫助挖掘新的化學結構，從而促進新藥物的開發(fā)。相比之下，生物制劑的設計通常更依賴于生物學信息。

       04

       高通透性和生物利用度的優(yōu)化

       小分子藥物需要具有良好的口服吸收特性，這涉及到化合物的物理化學性質。AI在優(yōu)化小分子藥物的通透性和生物利用度方面有一定優(yōu)勢，因為這些特性可以通過大量的實驗數據進行建模和預測。

       這些優(yōu)勢使得人工智能在小分子藥物發(fā)現(xiàn)中能夠更迅速、精準地篩選和設計化合物，加速新藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程。

       與之相對應的是，生物制劑在利用人工智能進行藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，相對于小分子藥物，可能具有以下不利因素：

       01

       復雜性和多樣性

       生物制劑通常是大型復雜的蛋白質、抗體或其他大分子，其結構和功能更加復雜多樣。處理這種復雜性數據需要更高級的模型和算法，而當前的AI技術在處理大規(guī)模多樣性的生物制劑數據時，可能面臨一些挑戰(zhàn)。

       02

       數據可用性

       生物制劑的研發(fā)，涉及到數據庫在不同生物系統(tǒng)中的復雜相互作用。盡管生物制劑的數據逐漸增多，但相較于小分子藥物，可用于訓練AI模型的大規(guī)模生物制劑數據仍然有限，限制了模型的學習和預測能力。

       03

       定制性和個性化

       生物制劑通常具有較高的定制性和個性化，因為它們是根據具體疾病或患者需求設計的。這增加了預測和設計的難度，因為每種生物制劑可能具有不同的結構、功能和相互作用模式。

       04

       生物學多樣性

       生物制劑往往通過與人體的生物系統(tǒng)相互作用來實現(xiàn)治療效果，而人體的生物學多樣性和復雜性，使得生物制劑的研發(fā)更為具有挑戰(zhàn)性。AI模型需要更好地考慮這些多樣性，以實現(xiàn)更準確地預測生物制劑在不同個體中的效果。

       人工智能在藥物分子發(fā)現(xiàn)的過程中，得到了非常廣泛的應用，僅次于疾病建模和靶標發(fā)現(xiàn)。人工智能驅動的藥物設計，主要分為三大類：從頭藥物設計、現(xiàn)有數據庫的虛擬篩選、藥物再利用。

       圖1. AI藥物分子發(fā)現(xiàn)的三大類別

       01

       從頭藥物設計

       從頭藥物設計（de novo drug design）主要是通過深度學習模型實現(xiàn)的，例如生成對抗神經網絡（GAN，generative adversarial neural networks，是一類深度學習模型，由生成器和判別器組成。GAN的訓練過程是一個博弈，通過對抗的方式不斷提升生成器和判別器的性能）。生成式人工智能平臺的一些例子，包括Insilico Medicine的Chemistry42軟件、Iktos的Makya和Ro5的De Novo Platform。還包括 Recursion Pharmaceuticals、Deep Cure、Standigm等。

       簡單地說，de novo drug design是一種通過計算機輔助的方法，來設計全新的藥物分子。人工智能在de novo藥物設計中扮演著關鍵的角色，可以通過以下步驟進行：

       數據收集：首先，系統(tǒng)需要大量的生物化學和藥理學數據，包括已知藥物的結構、活性、毒性等信息。這些數據用于訓練機器學習模型。

       特征提?。涸谟柧毮Ｐ椭?，需要從收集的數據中提取特征，這些特征可能包括分子的結構、電荷分布、溶解度等。這一步驟的目的是將化學信息轉化為計算機能夠理解的數字形式。

       機器學習模型訓練：采用各種機器學習算法，例如深度學習或基于規(guī)則的方法，訓練模型以理解藥物分子的結構和活性之間的關系。這使得模型能夠從已知數據中學到一般的規(guī)律。

       生成新分子：一旦模型訓練完成，它就可以用于生成新的、未見過的分子結構。這可以通過從隨機的分子結構開始，然后通過模型的生成能力不斷優(yōu)化，直到達到滿足特定目標的藥物分子。

       評估和篩選：生成的分子結構需要經過評估，以確保其具有潛在的藥用價值。這可能涉及對生物活性、毒性、生物可用性等方面的預測。

       優(yōu)化和合成規(guī)劃：生成的分子通常需要進行進一步的優(yōu)化，以提高其在實驗中的合成可行性和生物活性。AI還可以提供合成規(guī)劃，幫助確定實驗室中如何制備這些新分子。

       整個過程是一個迭代的循環(huán)，通過不斷優(yōu)化模型并嘗試新的分子設計，最終目標是找到具有良好生物活性和臨床潛力的新藥物分子。這種方法能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)的過程，尤其是在探索大量的潛在分子結構時，AI的高效性體現(xiàn)得尤為明顯。

       02

       虛擬篩選

       應用人工智能進行藥物分子發(fā)現(xiàn)的第二個途徑是超大規(guī)模虛擬篩選，篩選數十億個分子以找到成功的目標。2022年8月，賽諾菲與Atomwise合作進行了一項價值可能高達12億美元的藥物設計交易。賽諾菲預付2000萬美元，重點是利用Atomwise的 AtomNet平臺，來研究賽諾菲選擇的多達5個藥物靶點的小分子。公告稱，基于卷積神經網絡的AtomNet擅長基于結構的藥物設計，能夠“通過人工智能快速搜索 Atomwise超過3萬億種可合成化合物”。

       虛擬篩選是一種利用計算機模型和算法對潛在藥物分子進行預測和評估的方法，以便從大量的化合物庫中，篩選出具有潛在生物活性的候選分子。這種篩選過程是通過在計算機中進行模擬和預測，而不是在實驗室中進行物理實驗來完成的，因此稱之為"虛擬"篩選。

       虛擬篩選的主要目標是在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段，從數百萬到數千萬個潛在的藥物候選分子中，鑒定出可能對特定疾病目標具有生物活性的分子。這有助于加速藥物研發(fā)過程，減少實驗室實驗的時間和成本。在虛擬篩選中，人工智能的應用主要通過構建預測模型來實現(xiàn)：

       數據預處理：進行數據清洗、去噪聲和標準化。這確保了模型訓練所使用的數據是準確且一致的，提高了模型的性能。

       分子表征：將分子結構轉換為計算機可處理的特征表示形式。這可以通過分子描述符（molecular descriptors）、分子指紋（molecular fingerprints）、圖神經網絡（graph neural networks）等方法來實現(xiàn)。合適的分子表征對于模型性能至關重要。

       模型選擇：選擇適當的機器學習或深度學習模型。常用的模型包括支持向量機、隨機森林、深度神經網絡等。選擇的模型應根據任務的性質和數據的特點來進行。

       模型訓練：使用已知生物活性的化合物數據集對選定的模型進行訓練。這樣，模型能夠學習藥物分子的結構與生物活性之間的關系。

       模型評估：利用驗證集進行模型的評估，以檢驗其對未見過數據的泛化能力。評估指標可能包括準確性、靈敏度、特異度等。

       虛擬篩選：使用訓練好的模型對潛在的藥物分子進行預測。這可以是從公共數據庫中獲取的已知分子，也可以是通過計算或合成生成的新分子。模型會為每個分子提供一個生物活性的預測值，根據這些預測值進行排序。

       分子優(yōu)化：對于在虛擬篩選中排名較高的分子，可能需要進一步的化學優(yōu)化。這可以通過調整分子結構以提高生物活性、改善藥代動力學性質等來實現(xiàn)。

       實驗驗證：虛擬篩選的結果需要在實驗室中進行驗證。實驗驗證有助于確認虛擬篩選的準確性，并驗證潛在藥物分子的生物活性和其他關鍵性質。

       03

       藥物再利用

       最后，許多公司正在使用藥物再利用（Drug Repurposing）策略，來進行人工智能藥物發(fā)現(xiàn)。此類公司包括Healx、BenevolentAI、BioXcel Therapeutics。他們主要使用自然語言處理 (NLP) 模型和機器學習，通過分析大量非結構化文本數據（研究文章和專利、電子健康記錄以及其他類型數據），來構建和搜索可以實現(xiàn)再利用的藥物群體。

       數據整合與挖掘：AI可以整合和挖掘大量的生物醫(yī)學數據，包括基因組學、蛋白質組學、藥物相互作用等信息。這有助于發(fā)現(xiàn)已有藥物在新的治療領域可能具有活性的跡象。

       網絡分析：利用網絡分析技術，AI可以建立藥物、蛋白質和疾病之間的關聯(lián)網絡。通過分析這些網絡，可以識別潛在的藥物再利用機會，例如，發(fā)現(xiàn)與目標疾病相關的已有藥物或化合物。

       藥物相似性和特征學習：AI可以利用藥物相似性和特征學習方法，分析已有藥物與新治療目標之間的相似性。這有助于預測已有藥物是否對新的治療目標具有潛在活性。

       機器學習預測：采用機器學習算法，AI可以根據已有藥物的生物活性和藥理學特性，建立預測模型，預測這些藥物在新的治療領域中的效果。這種方法有助于高效地篩選候選藥物。

       文本挖掘和知識圖譜：AI技術可以通過文本挖掘和知識圖譜構建，自動化地從文獻、專利和臨床試驗數據庫中，提取有關藥物的信息。這有助于發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療用途和關聯(lián)。

       細胞和基因組學數據分析：利用細胞和基因組學數據，AI可以識別已有藥物對細胞或基因表達的影響，從而發(fā)現(xiàn)其可能的治療機制，并推斷其在新治療目標上的潛在效果。

       例如，美國臨床階段生物技術公司Lantern Pharma，就是這樣一家專注于利用先進的基因組學、機器學習和人工智能來創(chuàng)新癌癥藥物開發(fā)流程的企業(yè)。該公司的人工智能平臺——RADR??目前包含超過250億個數據點，并使用大數據分析和機器學習，來快速發(fā)現(xiàn)與藥物反應相關的生物學基因組特征，然后識別相關癌癥患者亞組，使其從Lantern的候選藥物中受益。Lantern及其合作者還使用RADR??來開發(fā)和定位新藥以及藥物再利用。

       04

       AI在小分子藥研中應用展望

       根據BiopharmaTrend網站收集的數據，下圖顯示了319家藥物發(fā)現(xiàn)初創(chuàng)公司對于人工智能的應用情況。將近一半的公司（49%，156 家初創(chuàng)公司）專注于小分子藥物的發(fā)現(xiàn)，而只有20%（64家初創(chuàng)公司）參與發(fā)現(xiàn)和開發(fā)生物藥物（抗體、疫苗等）。

       圖2. 醫(yī)藥人工智能初創(chuàng)公司的業(yè)務分布圖，來源：BiopharmaTrend

       人工智能在小分子藥物發(fā)現(xiàn)領域具有光明的前景，盡管目前尚沒有通過人工智能實現(xiàn)小分子藥物上市的成就，但這只是時間的問題。

       人工智能最大的優(yōu)勢也許是極大縮短藥物設計的周期。傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)過程非常耗時且昂貴，而人工智能能夠加速整個過程。通過高效的虛擬篩選、分子設計和優(yōu)化，人工智能可以在更短的時間內生成和評估大量的藥物候選分子。根據Nature Review Drug Discovery的報告，研究者發(fā)現(xiàn)多個人工智能項目在不到四年的時間內完成了整個發(fā)現(xiàn)和臨床前的過程，而通常這個研發(fā)過程需要五至六年的時間。

       人工智能可以根據已有的生物學和藥理學知識，設計具有目標生物活性和更好生物可用性的分子。這包括生成新的分子結構、優(yōu)化藥物性質等。AI還可以分析復雜的生物學網絡，預測不同藥物的相互作用，從而幫助發(fā)現(xiàn)更有效的藥物組合療法。這對于治療復雜疾病和抗藥性的問題尤為重要。通過分析大規(guī)模的生物學和臨床數據，人工智能可以幫助患者實現(xiàn)個性化藥物治療。根據患者的遺傳信息、生物標志物和疾病特征，定制藥物治療方案，提高治療的效果。人工智能模型可以預測藥物的潛在毒性和不良反應，從而幫助在早期階段識別潛在的安全性問題，減少候選藥物的流失。與結構生物學數據的結合，可以令人工智能更準確地預測小分子與蛋白質的相互作用，從而指導藥物設計的方向。而在新的藥物靶點識別方面，人工智能在分析大規(guī)模生物學數據的過程中，可以通過新靶點的識別，為藥物發(fā)現(xiàn)提供更多的選擇。

       這些前景表明，人工智能在小分子藥物發(fā)現(xiàn)領域的應用有望在未來取得更多的突破，為新藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)提供更強大、高效的工具。