助力提升罕見病患者藥物可及

       2023年12月13日，國家醫(yī)療保障局、人力資源和社會保障部公布了《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》（以下簡稱《醫(yī)保目錄》），并將于2024年1月1日起正式實施。作為全球首 個C5補體抑制劑，舒立瑞®（通用名：依庫珠單抗注射液）在中國已獲批的其中三項適應(yīng)癥被納入《醫(yī)保目錄》，包括用于治療成人和兒童陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS），以及成人抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的難治性全身型重癥肌無力（gMG）。這將有效提高罹患這三種罕見病的患者對這一創(chuàng)新藥物的可及性，從而實現(xiàn)健康獲益及改善生活質(zhì)量，并在很大程度上降低患者家庭的治療經(jīng)濟負擔(dān)。

       北京協(xié)和醫(yī)院院長張抒揚表示："什么時候能讓罕見病患者用上創(chuàng)新藥、自由地做自己想做的事，一直是患者的訴求，也是我們醫(yī)生的目標(biāo)。近年來，伴隨國家醫(yī)保目錄年度談判工作和相關(guān)政策的落地，罕見病患者的醫(yī)療保障水平已經(jīng)得到了很大的提高，離‘用得起'藥物更近了。但我們也看到在患者‘用得上'藥物的層面還存在著‘最后一公里'的障礙，比如未來這些藥物是否會有進院問題和藥占比問題，住院用藥是否受DRG/DIP支付限制，門診用藥保障水平是否足夠等等，從而可能使部分地區(qū)的罕見病患者未能充分享受到應(yīng)有的醫(yī)療、醫(yī)保待遇。因此，罕見病不是單純的醫(yī)學(xué)問題，更是一個社會問題。未來，我們需要繼續(xù)推動罕見病藥品通過快速進入門診特殊病和門診慢性病享受醫(yī)保待遇，以多方的共同參與來努力打通醫(yī)保用藥的‘最后一公里'，使千家萬戶的罕見病家庭幸福起來。"

       陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是PIG-A基因在造血干細胞水平發(fā)生體細胞突變導(dǎo)致的一種罕見的后天獲得性溶血性的疾病，患者的五年死亡率高達35%[1]。且該病好發(fā)于青壯年，20-40歲的患者約占77%[2]，PNH患者中23%因PNH 并發(fā)癥而住院[3]，輸血需求近70%[4]，嚴重影響患者和照護者的日常生活和工作。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院副院長、血液病中心主任付蓉教授表示："這個年齡層的患者往往是家庭支柱，疾病對患者健康造成的影響以及治療負擔(dān)為其家庭帶來極大的壓力。在補體抑制劑到來前，PNH主要以對癥治療為主，包括輸血、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。然而傳統(tǒng)療法在溶血控制、防止腎功能損傷等方面面臨許多難題，補體抑制劑可及性和可負擔(dān)性的提高將助力這些問題的解決。"

       非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）罕見且致命，是由于機體補體系統(tǒng)過度激活攻擊血管內(nèi)皮細胞，從而引發(fā)補體介導(dǎo)的血栓性微血管?。–M-TMA）。該病起病急驟，且兒童發(fā)病率高于成人，約25%患兒在急性期死亡[5]。近50%aHUS患者可發(fā)展為終末期腎?。‥SRD），死亡率達25%[6]。臨床上，約半數(shù)aHUS患者對血漿置換有反應(yīng)，但長期的血漿置換可能引發(fā)低血壓、導(dǎo)管相關(guān)性感染及并發(fā)癥。綜合治療包括輸注紅細胞、透析和腎臟移植等，但效果因人而異[7]。作為一種補體抑制劑，依庫珠單抗為罕見病患者提供了新的治療選擇。

       全身型重癥肌無力（gMG）是一種罕見的、慢性的，由神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙引起的自身免疫性疾病，最初的癥狀可能包括言語不清、復(fù)視、眼瞼下垂和疲勞無力；隨著疾病的進展，可能會出現(xiàn)更嚴重的癥狀，如吞咽障礙、極端疲勞和呼吸衰竭[8],[9]，其中難治性患者大概為10-15%，是臨床上較為棘手的問題。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科趙重波教授表示："難治性患者表現(xiàn)為發(fā)病年齡更年輕、女性居多、臨床癥狀表現(xiàn)更嚴重和生活質(zhì)量更差。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，17%的患者在1年內(nèi)會發(fā)生呼吸衰竭[10]；平均住院時長為22.19天/年[10]。臨床上這一類對傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳或不耐受的難治性患者如果沒有得到適當(dāng)?shù)目刂疲瑖乐赜绊懭粘Ｉ?，甚至可能發(fā)展至危及生命的危象。這類患者在治療上有較多未被滿足的需求，對更加安全有效的創(chuàng)新藥物有迫切期待。"

       中國罕見病聯(lián)盟執(zhí)行理事長、中國醫(yī)院協(xié)會副會長李林康表示："實現(xiàn)全民健康的路上，罕見病患者一個也不能少。近幾年，黨和國家高度重視罕見病診療水平的提高，并致力于罕見病用藥保障水平的改善。此次多個罕見病藥物被納入《醫(yī)保目錄》是個好消息，我們期待通過社會、企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)等各方的協(xié)作創(chuàng)新，繼續(xù)完善罕見病醫(yī)療保障，提高患者的藥物可及性和可負擔(dān)性。"

       PNH病友之家發(fā)起人佳佳表示："依庫珠單抗被納入國家醫(yī)保目錄的消息對每一個病友而言都意義重大，這是我們期盼已久的對于患者可及層面空白的進一步填補。這些年來，我們也看到國家和政府在保障罕見病患者用藥上的不斷努力，讓我們離用得上‘創(chuàng)新藥'更近了。不過，我們也看到在患者真正用藥的層面，其實還存在著‘最后一公里'的問題，例如部分地區(qū)的罕見病患者依然面臨著藥品‘進院難'、‘用藥難'、‘報銷難'的困境。我也期盼在這版醫(yī)保目錄正式施行后，全國各地的罕見病醫(yī)保通道順暢，讓有需求的病友們都能真正用得起藥，用得上藥。"

       阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，國際業(yè)務(wù)及中國總裁王磊表示："‘以患者為中心'，阿斯利康為滿足患者的需求而不懈努力，通過積極投身并持續(xù)探索罕見病這個充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域，以期讓患者獲得高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。我們不僅在全球的創(chuàng)新藥品上做到全面、快速的引進，還通過與包括政府在內(nèi)的多方合作，切實地讓患者用得上藥，因為只有這樣才能實現(xiàn)這些創(chuàng)新藥物真正的價值。未來，阿斯利康將繼續(xù)支持各方合作伙伴探索多層次保障模式，助力減輕罕見病患者的醫(yī)療負擔(dān)，提升醫(yī)療保障權(quán)益。此外，我們還將積極參與建設(shè)健全罕見病診療生態(tài)體系，為更多罕見病社群構(gòu)筑規(guī)范化診療及保障的防護網(wǎng)，合力創(chuàng)造一個不再罕治的未來。"

       關(guān)于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）：PNH是一種慢性、進行性、危及生命的血液系統(tǒng)罕見疾病，其特征是補體介導(dǎo)的溶血（紅細胞破壞）。PNH可發(fā)生在任何年齡階段，好發(fā)于青壯年，PNH溶血最 具破壞性的后果是形成血栓，損傷器官并導(dǎo)致死亡。

       關(guān)于非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）：aHUS是一種持續(xù)的補體介導(dǎo)的系統(tǒng)性的血栓性微血管病，多急性起病，且較為危重。不受控制的持續(xù)補體過度激活，導(dǎo)致補體介導(dǎo)的血栓性微血管病（CM-TMA），可能在全身的小血管中形成血栓。aHUS患者可能面臨TMA多次復(fù)發(fā)風(fēng)險，造成腎臟和其他重要器官的突然的、危及生命的不可逆損傷。

       關(guān)于全身型重癥肌無力（gMG）： 全身型重癥肌無力（generalized myasthenia gravis, gMG）是一種罕見的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為肌肉功能喪失、骨骼肌波動性無力及嚴重衰弱[11]。

       乙酰膽堿受體（AChR）抗體是MG最常見的致病性抗體，約80%的患者可檢測到AChR抗體，這意味著AChR抗體與神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）的信號受體結(jié)合[11],[12],[13],[14],[15]。這種結(jié)合激活了補體系統(tǒng)，補體在先天免疫和抗體介導(dǎo)的免疫中起著重要作用，補體的激活導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物 (MAC) 的形成，從而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，進而引發(fā)神經(jīng)肌肉傳遞異常和與 MG 相關(guān)的特征性肌肉無力[11]。

       gMG在任何年齡段均可發(fā)病，40歲以前女性多于男性，60歲以后男性多于女性[16],[17],[18]。最初的癥狀可能包括言語不清、復(fù)視、眼瞼下垂和缺乏平衡；隨著疾病的進展，可能會出現(xiàn)更嚴重的癥狀，如吞咽障礙、窒息、極端疲勞和呼吸衰竭[19],[20]

       關(guān)于依庫珠單抗：依庫珠單抗是全球首 個C5補體抑制劑，通過選擇性抑制末端補體C5的激活來發(fā)揮作用。補體系統(tǒng)是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，但當(dāng)補體以不受控制的方式被激活，可能導(dǎo)致機體攻擊自身健康細胞。依庫珠單抗在誘導(dǎo)劑量期后每兩周靜脈給藥一次。

       依庫珠單抗已在美國、歐盟、日本和中國等市場批準其用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥 (PNH)，非典型溶血性尿毒癥綜合征 (aHUS)，特定的全身型重癥肌無力（gMG）成人患者。此外，依庫珠單抗還在美國、歐盟、日本和中國獲批用于治療特定的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 (NMOSD)成人患者。

       依庫珠單抗不適用于志賀毒素大腸桿菌引起的溶血性尿毒綜合征(Shiga-toxin E. coli-related haemolytic uraemic syndrome)的治療。

       [1] N Engl J med 1995；333:1253-1258.

       [2] 罕見病診療指南（2019年版）：552

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       [6] Afshar-Kharghan V.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016; 2016(1):217-225

       [7] 罕見病診療指南（2019年版）: 547-551

       [8] Myasthenia Gravis Fact Sheet. National Institutes of Neurological Disorders and Stroke. 2020. Available here. Accessed March 2022.

       [9] Ding J, Zhao S, Ren K, et al. Prediction of generalization of ocular myasthenia gravis under immunosuppressive therapy in Northwest China. BMC Neurology. 2020;20(238).

       [10] Clinical and Experimental Neuroimmunology 10 (2019) 61–68.

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       [17] Myasthenia Gravis. National Organization for Rare Disorders (NORD). Available here. Accessed March 2022.

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       [19] Myasthenia Gravis Fact Sheet. National Institutes of Neurological Disorders and Stroke. 2020. Available here. Accessed March 2022.

       [20] Ding J, Zhao S, Ren K, et al. Prediction of generalization of ocular myasthenia gravis under immunosuppressive therapy in Northwest China. BMC Neurology. 2020;20(238).