12月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩款基因療法產(chǎn)品上市。其一是由CRISPR Therapeutics與Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥）共同研發(fā)的CRISPR/Cas9 基因編輯細(xì)胞療法Casgevy（examglogene autotemcel，exa-cel），適應(yīng)癥為12 歲及以上患有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮刀型細(xì)胞貧血?。⊿CD）患者。

       另一款是藍(lán)鳥(niǎo)生物（Bluebird Bio）的基因療法Lyfgenia（lovo-cel），用于治療12歲及以上患有SCD且有血管閉塞事件（VOE）史的患者。

       首 款獲批上市的CRISPR基因編輯療法：Casgevy

       SCD是一種由遺傳突變引起的疾病，患者的血紅蛋白（紅細(xì)胞內(nèi)的攜氧蛋白）變得容易連接在一起，這會(huì)將紅細(xì)胞從正常的柔性圓形轉(zhuǎn)變成缺乏柔性的月牙形，猶如鐮刀狀。這些畸形細(xì)胞會(huì)堵塞血管，導(dǎo)致血管閉塞并引發(fā)疼痛，這種情況就是VOC。VOC是SCD患者就診的主要原因，嚴(yán)重時(shí)可能造成血管損傷，并引發(fā)腎衰或心衰，美國(guó)每年相應(yīng)的急診就診量約為20萬(wàn)人次，影響大約10萬(wàn)名患者。由于缺乏有效治療方法，SCD在臨床上存在巨大的未被滿足的臨床需求。

       Casgevy是一款自體細(xì)胞療法。它利用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，在體外編輯患者自身的CD34+造血干細(xì)胞中以特異性沉默BCL11A增強(qiáng)子（一種轉(zhuǎn)錄因子，可抑制紅系細(xì)胞中的γ-珠蛋白和胎兒血紅蛋白（HbF）表達(dá)），重新激活HbF的生成并表達(dá)高水平的HbF，這是一種完全健康，可以正常攜帶氧氣的血紅蛋白形式，然后轉(zhuǎn)換為成人形式的血紅蛋白，從而治療SCD和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）疾病。

       在2016年ASH年會(huì)上，CRISPR公司重點(diǎn)介紹了在重建HbF遺傳性持續(xù)存在的自然條件方面的工作，該條件在SCD和TDT中具有保護(hù)作用。2017年12月，Vertex 和 CRISPR宣布將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化CTX001(Casgevy)。2021年4月，Vertex 和 CRISPR宣布修訂合作協(xié)議，將全球范圍內(nèi)所有研發(fā)成本和利潤(rùn)改為六四分賬（Vertex為60%），而CRISPR將獲得9億美元的預(yù)付款，在CTX001首次獲得監(jiān)管批準(zhǔn)后，可能會(huì)獲得2億美元的里程碑付款。

       Vertex此前公布了Casgevy幾項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)。這些研究共招募了75例患者，包括44例TDT患者與31例SCD患者。隨訪時(shí)間為1.2-37.2個(gè)月時(shí)，接受治療的42例TDT患者不再需要接受輸血，剩余2例患者的輸血需求分別降低了75%和89%。此外，這些TDT患者的HbF水平顯著升高，進(jìn)而使其總血紅蛋白水平也升高。隨訪時(shí)間為2.0-32.3個(gè)月時(shí)，接受治療的31例嚴(yán)重SCD患者均未出現(xiàn)VOC。在治療第4個(gè)月時(shí)，這些患者的平均HbF水平占總血紅蛋白水平的40%，并且維持了很長(zhǎng)一段時(shí)間。另外隨著時(shí)間的推移，被編輯的BCL11A在骨髓及外周血液中趨于穩(wěn)定。

       此次FDA的批準(zhǔn)，是繼3周前Casgevy獲英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）的有條件上市許可后，CRISPR基因編輯療法的又一個(gè)歷史性時(shí)刻。其為未來(lái)CRISPR療法的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用打開(kāi)了大門，有潛力治愈許多遺傳疾病。值得一提的是，Casgevy另一適應(yīng)癥TDT的PDUFA日期為2024年3月30日。

       藍(lán)鳥(niǎo)的基因療法：Lyfgenia

       在Casgevy獲批同一日，藍(lán)鳥(niǎo)生物的基因療法Lyfgenia（lovo-cel）也獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療12歲及以上患有SCD且有VOE史的患者。

       Lyfgenia是一款基于慢病毒的用于治療SCD的自體干細(xì)胞療法。其通過(guò)慢病毒載體將具備功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因拷貝至取自患者體內(nèi)的造血干細(xì)胞（HSCs）中，再將這些干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其自主生成βA-T87Q珠蛋白，這樣患者的紅細(xì)胞就可以產(chǎn)生能夠抵抗血紅細(xì)胞鐮刀化的血紅蛋白（HbAT87Q），從而降低鐮狀血紅蛋白（HbS）的比例。

       此次獲批基于I/II期結(jié)果，研究顯示：32例患者接受輸注后在可評(píng)估的6-18個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重VOE完全消退，30/32例患者（94%）的嚴(yán)重VOE事件得到解決，28/32例患者（88.2%）血管閉塞事件完全消退。

       值得一提的是，Lyfgenia的獲批過(guò)程充滿了曲折。2020年11月，因CMC原因，F(xiàn)DA將Lyfgenia的上市申請(qǐng)推遲一年。2021年2月，由于臨床試驗(yàn)中有兩例入組患者出現(xiàn)疑似血液瘤（急性髓系白血病），F(xiàn)DA首次暫停了Lyfgenia的臨床試驗(yàn)。在短暫解除暫停后，又由于入組患者出現(xiàn)貧血，2021年底，F(xiàn)DA再次暫停Lyfgenia的部分臨床研究。如今雖然Lyfgenia獲批上市，但慢病毒技術(shù)仍不斷遭受質(zhì)疑。

       兩種技術(shù)路線同臺(tái)競(jìng)技

       Casgevy采用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，這是一種第三代基因編輯技術(shù)（前兩代分別為ZFNs、TALENs），具有簡(jiǎn)單、精準(zhǔn)、編輯效率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)。Casgevy類似于CAR-T療法，需要先從患者骨髓中收集干細(xì)胞，進(jìn)行編輯改造后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。Casgevy通過(guò)修飾患者的造血干細(xì)胞，讓細(xì)胞能產(chǎn)生高水平的HbF。

       Lyfgenia是一種使用慢病毒載體進(jìn)行基因改造的基因療法。與Lyfgenia相比，Casgevy被質(zhì)疑的多是脫靶效應(yīng)，不過(guò)這一缺陷可通過(guò)仔細(xì)選擇靶位點(diǎn)、優(yōu)化Cas9活性，脫靶檢測(cè)分析等，來(lái)最大限度降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。此前FDA曾對(duì)Casgevy的脫靶風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生懷疑，并就此問(wèn)題專門召開(kāi)了專家咨詢委員會(huì)討論。最終CRISPR公司通過(guò)使用計(jì)算機(jī)模擬確定了最有可能出現(xiàn)脫靶編輯的位點(diǎn)，然后對(duì)健康捐獻(xiàn)者的細(xì)胞進(jìn)行的這些位點(diǎn)測(cè)試顯示，沒(méi)有出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，獲得了FDA的信任。

       而藍(lán)鳥(niǎo)生物L(fēng)yfgenia常見(jiàn)的慢病毒載體缺陷，則是在細(xì)胞插入突變時(shí)出現(xiàn)致癌基因，目前尚無(wú)法解決。

       兩種療法的主要副作用均為自體造血干細(xì)胞移植相關(guān)的血細(xì)胞減少和感染。但接受了Lyfgenia治療的患者中有血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生，因此FDA已在其說(shuō)明書(shū)中附帶了相關(guān)黑框警告，這一副作用限制了它的推廣。

       在成本方面，CRISPR技術(shù)在CMC和成本上擁有代際優(yōu)勢(shì)。因此Vertex直接將Casgevy的定價(jià)下調(diào)至220萬(wàn)美元，低于藍(lán)鳥(niǎo)Lyfgenia的310萬(wàn)美元。

       兩款基因療法同時(shí)獲批，意味著FDA鼓勵(lì)創(chuàng)新的信號(hào)，同時(shí)，也意味著這兩種不同基因療法之間的競(jìng)賽已經(jīng)打響。未來(lái)誰(shuí)更勝一籌，讓我們靜觀其變。

       參考來(lái)源：

       1. FDA Approves Casgevy, the First CRISPR Therapy, for Sickle Cell Disease；genengnews.

       2. CRISPR Therapeutics 官網(wǎng)、Vertex 官網(wǎng)、FDA官網(wǎng)

       3. Nze C, Fortin B, Freedman R, et al. Sudden death in sickle cell disease: current experience. Br J Haematol. 2020;188(4):e43-e45. doi: 10.1111/bjh.16314.