近日，先聲藥業(yè)與康乃德生物就創(chuàng)新藥IL-4Rα單抗Rademikibart訂立獨家許可與合作協議一事引起市場較大關注。關注點上，除了老牌藥企與新興Biotech的又一典型合作案例之外，IL-4R靶點和特應性皮炎這兩個標簽也是引起關注的重大因素。畢竟針對特應性皮炎，到目前為止，市場還極度未被滿足。不過，樂觀的局面正在快速形成，相信不久的將來，對特應性皮炎患者來說，將迎來諸多振奮人心的曙光。
巨大的需求未被滿足
特應性皮炎（AD）是臨床上常見的慢性、復發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚病，發(fā)病機制主要為遺傳、環(huán)境、免疫及氧化應激等，常自嬰幼兒期起病，病情易持續(xù)及反復，嚴重影響患者生活質量。
關于特應性皮炎的確切病因和發(fā)病機制尚不明確，目前普遍認為與多種因素的綜合作用有關，包括遺傳因素、免疫失調、環(huán)境因素、感染、精神因素等有關。
遺傳因素被認為是特應性皮炎致病的最強風險因素，眾多研究顯示，父母患特應性皮炎的子女發(fā)病率較高。與其相關致病基因主要有皮膚屏障、固有免疫反應及特異性免疫反應相關基因，功能喪失的絲聚蛋白基因突變早期被認為是主要誘發(fā)風險因素。
從免疫學機制上看，特應性皮炎涉及的主要免疫反應為Th1/Th2平衡失調引起細胞因子的分泌異常。在特應性皮炎急性期，以Th2型占優(yōu)勢，活化的Th2細胞通過釋放白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等細胞因子誘導B細胞產生免疫球蛋白E（IgE），使IgE水平增高；產生的IL-5細胞因子延長嗜酸粒細胞生存時間，引起系統嗜酸性粒細胞的升高，加重皮膚局部炎癥反應。IL-4和IL-13可下調角質形成細胞（KCs）中絲狀蛋白的表達，加劇表皮屏障功能障礙；也可放大致癢性細胞因子IL-31介導的感覺神經信號，在炎癥過程中起著關鍵作用。
在特應性皮炎慢性期，以Thl型占優(yōu)勢，Thl細胞產生干擾素γ（IFN-γ）、TNF-β、IL-2、IL-12、IL-18等細胞因子參與細胞介導的炎癥反應。特應性皮炎慢性期遷延不愈還可能與IL-12和IFN-γ表達增加、IFN-γ誘導KCs的凋亡有關。
據統計，中國一般人群的特應性皮炎患病率為7.8%，未來我國特應性皮炎的患病率可能以0.6%的速度逐年增長，數量由2016年的2114萬人增長到2020年的2182萬人，預計2030年將達到2210萬人。
但是在特應性皮炎的治療方案上，目前仍然以局部外用糖皮質激素，口服糖皮質激素和免疫抑制劑為主，缺乏有效且安全的手段。2020年6月，IL-4R抗體藥物度普利尤單抗在國內上市，療效顯著，但價格較高，滲透率較低，特應性皮炎的治療到目前為止，仍存在巨大的臨床需求。
競速開啟
度普利尤單抗（Dupilumab，商品名Dupixent）由賽諾菲和再生元共同研發(fā)，2017年，美國FDA批準了度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎的成年患者，這是美國FDA批準的首 個抗IL-4Rα單抗，也是首 個用于治療中重度特應性皮炎的生物制品。
作為唯一一款獲批上市的IL-4Rα全人源單抗，度普利尤單抗上市首年即實現銷售額2.51億美元。此后，度普利尤單抗又先后獲批了哮喘、鼻息肉適應癥，2022年全年實現銷售82.93億歐元，同比增長58%，2023上半年銷售48.78億歐元，增長36.4%，躋身全球暢銷藥TOP10排行榜中。
2020年6月，度普利尤單抗被國家藥監(jiān)局批準用于治療成人中重度特應性皮炎，是新版醫(yī)保目錄中唯一一個治療中重度特應性皮炎的靶向生物制劑。根據藥渡數據，2022年，度普利尤單抗在國內的銷售額達8.13億元，同比增長1.55倍。
上文提到，特應性皮炎涉及的主要免疫反應為Th1/Th2平衡失調引起細胞因子的分泌異常。
Th2主要通過分泌細胞因子IL-4（白細胞介素-4）、IL-5、IL-9和IL-13發(fā)揮作用。其中L-4是發(fā)揮關鍵作用的細胞因子：它可以誘導產生更多細胞因子，啟動2型炎癥反應。此外，IL-4和IL-13還共同誘導分化后的嗜酸性粒細胞向炎癥部位移動、誘導B細胞中免疫球蛋白M（IgM）同種型轉換為免疫球蛋白E（IgE）以啟動炎癥信號通路?？傊甀L-4和IL-13是2型免疫反應的重要調節(jié)因子，如果能阻斷這一通路，就能抑制過強的免疫反應。
IL-4Rα為IL-4和IL-13共用的一個受體亞基?？笽L-4Rα單抗通過靶向IL-4Rα，從而阻斷IL-4和IL-13與受體結合，達到同時抑制IL-4/IL-13通路信號傳導的目的，實現“雙靶點”的創(chuàng)新作用機制。
因此，特應性皮炎也成了多款IL-4R單抗研發(fā)的首選適應癥。
國內方面，康諾亞的IL-4R單抗Stapokebart（CM310）目前特應性皮炎適應癥已處于臨床III期；本文開頭提到的康乃德的Rademikibart（CBP-201）、三生國健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇單抗、麥濟生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R單抗也已先后進入臨床II期。
今年以來國產IL-4R研發(fā)進展不斷，2023年10月康諾亞發(fā)布了Stapokibart針對特應性皮炎的III期臨床數據，2023年8月和11月，三生國健和康乃德先后發(fā)布了SSGJ-611和Rademikibart針對特應性皮炎的II期數據。
除了針對IL-4R靶點外，在特應性皮炎的治療上還有多種創(chuàng)新療法，并且都已取得不錯的進展和療效反饋。
多條技術路線并進
全球范圍內，目前針對中重度特應性皮炎的創(chuàng)新治療藥物除了IL-4R單抗之外，還有JAK抑制劑、PDE-4抑制劑等，治療效果顯著。
JAK是細胞質酪氨酸激酶家族，有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。與細胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程有關。在炎癥發(fā)生時，JAK被過度激活，細胞因子或生長因子與細胞膜上相應的受體結合形成二聚體，使得胞質內JAK發(fā)生聚集，臨近的JAK互相磷酸化而被激活，反過來促進疾病進展。JAK抑制劑通過抑制JAK通路，降低細胞因子信號傳導、細胞因子誘導的基因表達及細胞的激活，從而降低多種慢性炎癥反應。同時參與抑制Th2型細胞因子產生，抑制過敏性炎癥反應。
PDE4抑制劑作用機制
PDE4是磷酸二酯酶家族重要成員之一，能夠選擇性的水解環(huán)磷酸腺苷（cAMP），主要分布于各種炎性細胞內，包括肥大細胞、巨噬細胞、嗜酸粒細胞、淋巴細胞和上皮細胞等。PDE4抑制劑使PDE水平下降，cAMP升高，激活蛋白激酶A，抑制NFκB和NF-AT通路，抑制促炎細胞因子產生，可參與調節(jié)多種免疫細胞介導的炎癥反應。其具有明顯抗炎、抗過敏、抗血小板活化作用，用于治療哮喘、慢阻肺、抑郁癥、銀屑病等多種疾病，被認為是作用于細胞內靶點的新抗炎藥。
國內市場上，針對中重度特應性皮炎已有上文提到的IL-4R單抗度普利尤單抗以及JAK抑制劑烏帕替尼、阿布昔替尼，PDE4抑制劑克立硼羅軟膏獲批上市。
治療特應性皮炎適應癥的在研JAK抑制劑包括了恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼（已申報上市）、澤璟制藥的杰克替尼（III期）以及威凱爾的VC005、長森藥業(yè)的LW402、凌科藥業(yè)的LNK01001等。
恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼在III期臨床中研究達到了預設的共同主要終點和所有關鍵次要終點，有望成為國產首 款獲批的JAK抑制劑，臨床數據顯示：16周時接受口服一天一次8mg或4mg艾瑪昔替尼片單一療法的12歲及以上中重度特應性皮炎患者達到IGA 0/1應答及EASI 75應答的比例顯著高于安慰劑組；在皮膚瘙癢方面，艾瑪昔替尼最快可在用藥2天后起效，治療1周至16周，艾瑪昔替尼8mg和4mg組最嚴重瘙癢數字評分改善≥4分的受試者比例均顯著高于安慰劑組。
治療特應性皮炎適應癥的在研PDE4抑制劑包括大冢制藥的OPA-15406軟膏（III期）、中昊藥業(yè)/天濟藥業(yè)的本維莫德乳膏（III期）、合肥醫(yī)工的HY-072808軟膏（II期）等。
結語
多項臨床研究表明，JAK抑制劑相對IL-4R單抗治療中重度特應性皮炎效率更高、速度更快，但長期用藥情景下使用IL-4R單抗安全性可能更好；此外，在針對輕中度特應性皮炎的治療中PDE4抑制劑克立硼羅軟膏顯示出良好的療效，可以說，在治療特應性皮炎的前景上，已經展現出非常樂觀的局面。而且這一局面將很快就能到來，目前只需靜待花開。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關注。
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