近日，百濟(jì)神州宣布與昂勝醫(yī)藥（Ensem Therapeutics）達(dá)成合作，獲得后者差異化CDK2抑制劑ETX-197的全球獨家授權(quán)，Ensem 將獲得一筆未披露的預(yù)付款以及后期里程碑付款，總額高達(dá)13.3億美元。
百濟(jì)神州總價近百億元的引進(jìn)操作乍看似乎讓人有點費解，畢竟主角ETX-197尚處于準(zhǔn)備提交試驗性新藥(IND)申請階段，但細(xì)看，方知百濟(jì)神州在CDK抑制劑的布局上煞費苦心。
源起CDK4/6，劍指乳腺癌“金庫”
細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）家族成員，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)及細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通常在多種癌癥中被過度激活，是癌細(xì)胞異常生長的關(guān)鍵組成部分，明確的機(jī)制，也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域，具有極強(qiáng)的潛力。
依據(jù)功能分類CDK靶點可分為兩類： 一類CDK參與細(xì)胞周期調(diào)控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；一類CDK參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
在過去的20年中，CDK抑制劑的開發(fā)逐漸打開，從第一代泛抑制劑到第三代的高選性抑制劑，CDK抑制劑的開發(fā)逐漸被打開，并取得了巨大的進(jìn)步，尤其是選擇性雙重CDK4/6抑制劑，在乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出了強(qiáng)大的臨床療效和安全性，為HR+/HER2-乳腺癌患者的精準(zhǔn)治療帶來了突破性進(jìn)展與革命性變化，已獲得了國內(nèi)外多部用藥指南推薦，成為當(dāng)下乳腺癌的一線療法，上市后迅速在乳腺癌市場占領(lǐng)一席之地。
數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌藥物市場規(guī)模2022年已達(dá)315億美元，其中HER2靶向藥物和CDK4/6抑制劑占比最多。
全球已有5種CDK4/6抑制劑上市，包括哌柏西利（輝瑞），阿貝西利（禮來），瑞波西利（諾華），曲拉西利（G1/先聲藥業(yè)）、達(dá)爾西利（恒瑞），除了恒瑞的達(dá)爾西利，其它四種都在美國上市。
根據(jù)各企業(yè)財報數(shù)據(jù)，除達(dá)爾西利，其他4款已披露銷售數(shù)據(jù)的CDK4/6抑制劑2022年總銷售額達(dá)88.6億美元，約占全球乳腺癌市場份額的30%。2023上半年，CDK4/6抑制劑銷售額持續(xù)增加，已披露銷售數(shù)據(jù)的哌柏西利、阿貝西利、瑞波西利三款累計銷售額已達(dá)到50億美元。
據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，到2030年全球乳腺癌藥物市場規(guī)模降達(dá)到699億美元，超級乳腺癌大市場給CDK4/6抑制劑創(chuàng)造了極大的成長空間，據(jù)Nature Reviews Drug Discovery預(yù)計，到2029年，CDK4/6抑制劑預(yù)計將貢獻(xiàn)200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場份額的42%，對此藥企們紛紛對CDK4/6抑制劑展開布局。
當(dāng)前的CDK4/6抑制劑市場幾乎被輝瑞、諾華、禮來三巨頭壟斷，同時據(jù)不完全統(tǒng)計，全球CDK4/6抑制劑在研管線已超過40條，想要從內(nèi)卷的CDK4/6賽道切入乳腺癌市場，差異化的競爭思路或許能贏得更多超車機(jī)會。
找弱點，補(bǔ)管線，雙管齊下
百濟(jì)神州很清楚差異化優(yōu)勢的重要性，于是從CDK4/6抑制劑的弱點入手鋪管線是百濟(jì)神州與眾不同的思路。
盡管CDK4/6抑制劑極大的改變了HR+/HER2-ABC的治療格局，但仍然存在巨大的挑戰(zhàn)，主要表現(xiàn)為CDK4/6抑制劑的原發(fā)和獲得性耐藥，在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現(xiàn)為起始治療無效即原發(fā)性耐藥，另有一半在25個月內(nèi)發(fā)展為耐藥并疾病進(jìn)展，隨著CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的應(yīng)用，克服耐藥成為重要且有待迫切解決的難題。
昂勝醫(yī)藥的ETX-197是一款CDK2抑制劑，研究表明，CDK2在細(xì)胞周期的正反饋回路中，CDK2是核心激酶，在癌癥中是極具吸引力的抗癌藥靶點，與乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌和食道癌有關(guān)，參與了乳腺癌對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥性的變化，很有可能成為解決現(xiàn)有CDK4/6抑制劑耐藥性的突破口。
另外，CDK4/6抑制劑的臨床治療功效主要由CDK4驅(qū)動，而CDK6被認(rèn)為更多與治療毒性相關(guān)，于是CDK4作為升級版應(yīng)運而生，有望改善有效性和安全性特征，百濟(jì)神州早已經(jīng)布局了CDK4抑制劑BGB-43395，前不久，BGB-43395的臨床申請剛獲CDE受理。
此次百濟(jì)神州此次引進(jìn)ETX-197，有望覆蓋CDK4/6耐藥患者，同時與自身CDK4管線形成互補(bǔ)，雙管齊下，同時也是對百濟(jì)神州在乳腺癌和其他實體瘤領(lǐng)域的早期研發(fā)管線的強(qiáng)化。
勝算大嗎？
昂勝醫(yī)藥聚焦高價值和難成藥靶點，將算法和AI深度學(xué)習(xí)的方法與領(lǐng)先的實驗技術(shù)相結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)隱匿結(jié)合口袋，并加快基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計，基于其獨特的動力學(xué)技術(shù)Kinetic Ensemble? 平臺，昂勝醫(yī)藥設(shè)計合成全球首例選擇性CDK2降解劑ETX-197。
根據(jù)昂勝官網(wǎng)信息，ETX-197具有治療有細(xì)胞周期蛋白E擴(kuò)增的腫瘤患者和因CDK2活性失調(diào)而對標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生獲得性耐藥性的患者的潛力，是一款具有BIC潛力的CDK2抑制劑，也是昂勝醫(yī)藥的首 發(fā)且進(jìn)展最快的管線。
據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前，全球靶向CDK2的管線合計超10條，少數(shù)是針對單靶點CDK2抑制劑開發(fā)，多數(shù)都以多靶點抑制劑（例如CDK2/4/6）為主。
不過與其他乳腺癌適應(yīng)癥的CDK2抑制劑的進(jìn)度相比，ETX-197在研發(fā)進(jìn)度上并不占優(yōu)勢。
從單靶點看，輝瑞的PF-07104091也正在海外開展兩項I/II期期臨床試驗，探索其作為單藥或聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的療效和安全性。并且，在2022年7月，PF-07104091片在中國獲批臨床，擬開發(fā)用于治療晚期實體瘤。目前的臨床研究結(jié)果表明，PF-07104091單藥治療具有良好耐受性，且針對CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-MBC具有良好療效。
從多靶點看，CDK2/4/6的管線布局最豐富，而且CDK2/4/6抑制劑在臨床前研究中被發(fā)現(xiàn)也能夠有效抑制對CDK4/6產(chǎn)生獲得性耐藥的人類乳腺癌細(xì)胞的增殖，對于單靶點的ETX-197是未來潛在競爭。目前全球范圍內(nèi)主要的在研CDK2/4/6抑制劑候選藥物包括輝瑞的Ebvaciclib（I/II期）、Nuvation的NUV-422（I/II期）、先聲藥業(yè)的SCR-8079（臨床前）、銳格醫(yī)藥的RGT-419B（I期）以及石藥集團(tuán)的SYH-2043（2022.12獲得臨床許可）。
值得一提的是，由于最新的管線變動，輝瑞舍棄了Ebvaciclib用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I期研究；另外2022年6月，由于眼部炎癥葡萄膜炎的不良反應(yīng)出現(xiàn)，F(xiàn)DA 部分?jǐn)R置了Nuvation Bio的NUV-422用于實體瘤的I期劑量遞增研究，同年8月，經(jīng)內(nèi)部風(fēng)險收益分析后，Nuvation Bio宣布終止NUV-422的臨床開發(fā)。
兩款進(jìn)展較快的CDK2/4/6抑制劑在進(jìn)入臨床I/II期后紛紛折戟，不免讓人對于CDK2/4/6抑制劑的前景感到擔(dān)憂，可見無論是單靶點還是多靶點的CDK2抑制劑的開發(fā)都是一場充滿未知數(shù)的博弈。
如此看來，百濟(jì)神州下的這盤CDK的期勝算多大不得而知，但百濟(jì)神州努力要往CDK高地前進(jìn)的決心值得贊賞，我們期待ETX-197在百濟(jì)神州手里盡早開花結(jié)果。
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