9月，正大天晴的沙庫巴曲纈沙坦鈉片獲國家藥監(jiān)局批準上市，這是國內(nèi)第3款獲批的沙庫巴曲纈沙坦仿制藥。
8月24日，南京方生和醫(yī)藥宣布，其子公司南京一心和醫(yī)藥公司研發(fā)的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：一心坦）獲NMPA批準上市。這是我國首家申報的沙庫巴曲纈沙坦鈉片仿制藥，也是全球法規(guī)市場首 個通過自主創(chuàng)新突破原研專利壁壘成功獲批上市的該品種藥物。
同一日，石藥集團也宣布，其子公司石藥歐意開發(fā)的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（50mg、100mg、200mg）獲得了NMPA批準上市。
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銷售額“進擊”的諾欣妥
諾華新藥中的重磅炸 彈
沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：Entresto），是諾華公司研發(fā)的一款血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，于2015年獲得FDA批準上市，是全球首 款心衰和高血壓治療領域的突破性創(chuàng)新藥。2017年，Entresto獲批進入中國市場，商品名為“諾欣妥”，用于治療心衰，后被納入2020年國家醫(yī)保目錄。2021年6月，諾欣妥在國內(nèi)獲批用于原發(fā)性高血壓治療適應癥。并且在2021年的國談中，諾欣妥成功續(xù)約，并新增原發(fā)性高血壓適應癥。
自上市以來，Entresto的銷售額一直快速增長。2018年，銷售額便突破了10億美元大關，隨后以超過35%的平均同比增速一路上漲。2022年，全球銷售額達到46.44億美元，同比增長37%，在諾華的管線里僅次于可善挺（司庫奇尤單抗）的47.88億美元，排名第二。2023年上半年，Entresto銷售額為29.15億美元，同比增長31%，全年有望突破60億美元。Entresto已然成長為諾華近年來開發(fā)的新藥中「重磅炸 彈」級別。
在國內(nèi)市場，諾欣妥同樣表現(xiàn)出色。數(shù)據(jù)顯示，2021年，其院內(nèi)銷售額一舉突破20億元，同比增長177%；2023年第一季度，諾欣妥院內(nèi)銷售額為6.5億元，總銷售額還將進一步提升。
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市場潛力十足
國內(nèi)超20家藥企布局“搶食”
沙庫巴曲纈沙坦鈉巨大的市場潛力，自然會吸引諸多仿制藥企。截至今年8月底，CDE共承辦了39品規(guī)關于沙庫巴曲纈沙坦鈉片的上市申請，覆蓋藥企20余家，除方生和、石藥歐意、正大天晴外，還有科倫、倍特、齊魯?shù)让餍撬幤蟆?/p>
值得注意的是，Entresto的兩項核心專利（ZL200680001733.0、ZL201210191052.2）至2026年11月8日才到期，國內(nèi)獲批的仿制藥要想早日上市銷售，免不了需要面對專利挑戰(zhàn)。事實上，由于Entresto并非新分子，而是一種由沙庫巴曲和纈沙坦鈉形成的分子復合物，因此，從2018年以來，關于Entresto的專利挑戰(zhàn)就一波接一波。
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繞不開的“專利戰(zhàn)”
沙庫巴曲纈沙坦鈉之所以引起行業(yè)的極大關注，除了巨大的市場潛力外，還因其在固態(tài)技術領域的開創(chuàng)性。
從分子結構上看，Entresto的藥物活性成分LCZ696是由沙庫巴曲與纈沙坦按照1:1摩爾比例結合而成的鹽復合物晶體，每個藥物分子含有2.5個結晶水。LCZ696的獨特性之一在于它是一個具有特定化學和晶體結構的超分子復合物。將兩種有效的藥物成分結合在同一晶胞內(nèi)，使得它們可以在體內(nèi)同時釋放。在犬體內(nèi)，口服LCZ696片劑后，纈沙坦的暴露量是同時分別口服沙庫巴曲片劑與纈沙坦片劑后的3倍。人口服LCZ696片劑后，與纈沙坦單藥相比，LCZ696給藥后的纈沙坦暴露量提高40%。LCZ696與沙庫巴曲/纈沙坦的物理混合物相比，其生物利用度明顯提高。
諾華在中國市場為諾欣妥分別申報了組合物專利（專利號：ZL201110029600.7）和晶型專利（專利號：ZL200680001733.0/ZL201210191052.2），尤其是獨特的晶型專利讓諾欣妥在中國市場的獨占期可持續(xù)到2026年11月。
鑒于諾欣妥的成功和巨大潛力市場，上市后，其遭到了來自仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的多個專利挑戰(zhàn)，諾華也頻頻試圖通過訴訟抵御各類仿制藥企業(yè)發(fā)起的專利挑戰(zhàn)。
在2019年之前，石藥歐意、齊魯制藥、北京四環(huán)制藥、山東新時代藥業(yè)、正大天晴、信立泰等國內(nèi)藥企就對諾欣妥提出了專利無效挑戰(zhàn)，涉及到沙庫巴曲纈沙坦鈉片關鍵性的2項化合物和組合物專利。
2021年7月2日，國家知識產(chǎn)權局連發(fā)三份公告稱，信立泰、正大天晴、石藥歐意三家公司向諾欣妥發(fā)起的專利挑戰(zhàn)，國家知識產(chǎn)權局認定：諾華“諾欣妥”的專利權部分無效，即組合物專利無效，晶型專利有效。
該晶型專利可以讓諾欣妥在中國市場的獨占期持續(xù)到2026年11月。那么，為什么國內(nèi)藥企的仿制藥提前獲批上市了？
據(jù)悉，南京方生和醫(yī)藥的一心坦是含有3個結晶水的新晶型，規(guī)避了原研含有2.5個結晶水的晶型專利障礙，從而實現(xiàn)了仿制藥的合法提前上市。方生和醫(yī)藥宣布，一心坦將通過復星醫(yī)藥向全國銷售。
針對仿制藥的獲批，諾華公司立即發(fā)布聲明表示，沙庫巴曲纈沙坦鈉的兩項專利目前均處于有效狀態(tài)。
業(yè)內(nèi)人士表示，由于一心坦成功繞過諾欣妥的晶型專利障礙，或可提前結束諾欣妥在國內(nèi)的壟斷地位。而石藥歐意和正大天晴尚未明確說明其仿制藥是如何規(guī)避原研的晶型專利的。
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小結
創(chuàng)新藥和仿制藥的平衡是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)維持健康的基礎保障。為了在鼓勵創(chuàng)新積極性和提高藥物可及性（鼓勵仿制藥）之間做到平衡，健全的法律體系必不可少。2021年7月，我國頒布了《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法》，即我國的“專利鏈接制度”，為鼓勵新藥研究和促進高水平仿制藥發(fā)展，使我國藥品知識產(chǎn)權保護制度進一步與國際接軌奠定了基礎。
在集采倒逼下，我國當前的仿制藥企業(yè)正在從初級的價格競爭進入高階的技術競爭階段。對于國內(nèi)仿制藥企來說，通過自主研發(fā)繞開某些核心專利壁壘，搶占首仿，無疑是值得鼓勵的。同時，諾華諾欣妥的專利布局也讓我們明白晶型專利的重要性，值得借鑒學習。
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