近日，在2023年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)（AHA 2023）上，Alnylam公布了高血壓新藥zilebesiran二期臨床KARDIA-1的詳細(xì)數(shù)據(jù)。
Zilebesiran是Alnylam公司在研的一種皮下注射靶向血管緊張素原（AGT）的RNAi治療藥物。AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中最上游的前體，該系統(tǒng)在血壓（BP）調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，其抑制作用具有公認(rèn)的抗高血壓效果。Zilebesiran能夠抑制肝臟中AGT的合成，導(dǎo)致AGT蛋白的持久減少，最終實(shí)現(xiàn)血管緊張素（Ang）II的持久減少。
值得一提的是，今年9月，Alnylam與羅氏就zilebesiran達(dá)成合作，羅氏支付3.1億美元預(yù)付款，以及里程碑金額和銷售分成，總金額最高可達(dá)28億美元。
半年一針，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效降壓
KARDIA-1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Zilebesiran作為單藥通過(guò)皮下注射治療輕度至中度高血壓成人患者的療效和安全性。
結(jié)果顯示，治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)24小時(shí)平均收縮壓（SBP）呈劑量依賴性的顯著下降，達(dá)到了KARDIA-1 試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，以及所有次要終點(diǎn)。
單劑量的zilebesiran在第3個(gè)月時(shí)，經(jīng)安慰劑調(diào)整后，150 mg、300 mg和600 mg劑量組24小時(shí)SBP分別降低14.1 mmHg、16.7 mmHg和15.7 mmHg。在第6個(gè)月，150mg Q6M、300mg Q6M、300mg Q3M和600mg Q6M劑量組24小時(shí)平均收縮壓分別降低11.1mmHg、14.5mmHg、14.1mmHg和14.2mmHg。
在6個(gè)月里，Zilebesiran表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。有1位接受Zilebesiran治療的患者發(fā)生心肺驟停而死亡，但經(jīng)調(diào)查顯示，該死亡事件與Zilebesiran無(wú)關(guān)。
KARDIA-1結(jié)果表明，單次皮下注射zilebesiran在第3個(gè)月時(shí)SBP的下降具有臨床意義，且可持續(xù)到第6個(gè)月。意味著，zilebesiran每季度或每半年一次皮下給藥即可有效控制患者血壓。
除KARDIA-1外，zilebesiran還在進(jìn)行另一項(xiàng)規(guī)模更大的2期研究，用于與標(biāo)準(zhǔn)治療降壓藥物聯(lián)合用藥(KARDIA-2)。該研究已于今年 6 月結(jié)束，預(yù)計(jì)將于 2024 年初獲得初步結(jié)果。
RNAi藥物：慢性病治療的新突破
在慢病領(lǐng)域，在zilebesiran之前，Alnylam已推出超長(zhǎng)效降脂藥Leqvio（inclisiran）。
RNA干擾（RNAi）通過(guò)干擾mRNA的降解和翻譯來(lái)抑制基因表達(dá)，曾被授予2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。小干擾RNA（siRNA）是介導(dǎo)RNA干擾的治療分子，是小核酸藥物最主要類型。
相比于小分子藥物和抗體藥物，核酸藥物具備靶點(diǎn)范圍廣、相對(duì)安全、設(shè)計(jì)靈活等多個(gè)特點(diǎn)。而且改良的RNAi療法在體內(nèi)的半衰期可延長(zhǎng)數(shù)月，減少患者的給藥次數(shù)，在各類慢性疾病的治療展現(xiàn)出潛力。
然而長(zhǎng)久以來(lái)小核酸類藥物的穩(wěn)定性一直是軟肋，如何解決藥物遞送問(wèn)題是開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)小核酸藥物的最大挑戰(zhàn)。
Alnylam深耕小核酸領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)出了基于MC3脂質(zhì)分子的LNP技術(shù)平臺(tái)、GalNAc偶聯(lián)技術(shù)、十六烷基(C16)偶聯(lián)技術(shù)等遞送技術(shù)，提高RNAi療法的特異性和安全性，引領(lǐng)RNAi療法在多個(gè)疾病領(lǐng)域陸續(xù)取得突破。
Inclisiran即是Alnylam基于其遞送系統(tǒng)GalNAc研發(fā)設(shè)計(jì)的一款靶向PCSK9的RNAi療法，可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效給藥（前 3 個(gè)月完成 2 次注射后，每半年打一針），降低了患者的用藥頻率，可極大提高患者用藥便利性。2020年，inclisiran率先在歐盟獲批上市，此后又在美國(guó)等數(shù)十個(gè)國(guó)家相繼獲批上市。
憑借優(yōu)異的臨床優(yōu)勢(shì)，inclisiran在2022 年銷售額為 1.12 億美元。諾華認(rèn)為inclisiran 與沙庫(kù)巴曲+纈沙坦（Entresto）放量速度基本一致，而后者 2022 全年銷售額已達(dá) 46.44 億美元，有望成為諾華的下一個(gè)核心增長(zhǎng)點(diǎn)。
今年8月，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了英克司蘭鈉注射液（inclisiran，樂(lè)可為）上市。目前，樂(lè)可為已在國(guó)內(nèi)開(kāi)出處方，每針價(jià)格為9988元。
除了降脂、降壓，Alnylam在慢性病領(lǐng)域還開(kāi)發(fā)了阿爾茨海默病RNAi療法ALN-APP，以及NASH、糖尿病等疾病的RNAi療法。
小 結(jié)
慢性病具有患者規(guī)模大、患者用藥周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，無(wú)論是“三高”，還是阿爾茲海默癥皆是如此。擁有一款優(yōu)秀的慢性病藥物，企業(yè)就如擁有了一臺(tái)永動(dòng)的印鈔機(jī)。因此慢性病藥物向來(lái)是各大藥企必爭(zhēng)之地。
對(duì)于大部分慢性病來(lái)說(shuō)，并非無(wú)藥可治，高血壓、高血脂都擁有諸多治療手段。然而，目前的治療手段往往需要頻繁給藥，患者依從性較差，且部分患者不能達(dá)到良好的治療效果。
隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，以RNAi藥物為代表的超長(zhǎng)效治療方案被視為慢性病領(lǐng)域新的突破口。
Alnylam作為先驅(qū)已證明了RNAi療法在慢性病領(lǐng)域的潛力。除了inclisiran和zilebesiran，還有多款小核酸藥物正在被開(kāi)發(fā)用于高血壓、高血脂的治療，一場(chǎng)新的慢性病治療藥物開(kāi)發(fā)競(jìng)賽已開(kāi)始。
表1. 高血壓在研RNAi療法
注. 數(shù)據(jù)為部分在研項(xiàng)目，如有疏漏，歡迎指正。
表2. 高血脂在研RNAi療法
注. 數(shù)據(jù)為部分在研項(xiàng)目，如有疏漏，歡迎指正。
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