阿爾茨海默?。ˋD）是公認(rèn)的藥物研發(fā)黑洞。全球第二款A(yù)β單抗Aduhelm的獲批曾令人對(duì)AD藥物充滿信心，但不久后便在高昂的治療費(fèi)用、遭受質(zhì)疑的效果、慘淡的銷(xiāo)售情況等打擊下黯然退市。好在，藥企并未放棄這個(gè)市場(chǎng)。
今年7月，衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默癥新藥Leqembi由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，成為20年來(lái)首 款獲FDA完全批準(zhǔn)的新療法。緊接著，禮來(lái)的靶向淀粉樣蛋白斑塊療法Donanemab也傳來(lái)好消息，Ⅲ期臨床研究顯示接受該藥物治療的患者認(rèn)知功能下降減緩達(dá)60%。不過(guò)，這些藥物依舊只能延緩疾病進(jìn)展，難以治愈疾病。
近日，又有多篇期刊發(fā)布阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)文章……深陷藥物研發(fā)“死胡同”的阿爾茨海默病，能否迎來(lái)豐收季？
新機(jī)制能否催生新療法？
若論神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)的最大阻礙，必然是難以明確的發(fā)病機(jī)制，神經(jīng)退行性“代表”疾病阿爾茨海默病同樣如此。目前，阿爾茨海默病眾多發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)中，有三種學(xué)說(shuō)已成主流，分別為主Aβ級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)、Tau蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)以及膽堿能學(xué)說(shuō)。然而，盡管科學(xué)家們對(duì)阿爾茨海默病的研究已歷時(shí)多年，其病因卻仍未被完全確定，至今仍有新學(xué)說(shuō)被推出。
8月，一項(xiàng)發(fā)表在《Annals of Neurology》上的研究顯示，在阿爾茨海默病和血管性癡呆的情況下，被稱(chēng)為鐵死亡的細(xì)胞死亡形式破壞了小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是一種參與大腦免疫反應(yīng)的細(xì)胞，在AD發(fā)病機(jī)制中占據(jù)至關(guān)重要的地位。該研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞本身會(huì)因清除富含鐵的髓鞘質(zhì)而被破壞，研究者認(rèn)為，退行性小膠質(zhì)細(xì)胞的級(jí)聯(lián)效應(yīng)似乎是阿爾茨海默病和血管性癡呆患者認(rèn)知能力下降的一種機(jī)制。
這不免讓人好奇，新發(fā)現(xiàn)是否能用來(lái)開(kāi)發(fā)新藥物？
為此，藥智數(shù)據(jù)采訪了韓國(guó)嘉泉大學(xué)藥學(xué)院費(fèi)翔博士。
費(fèi)翔博士分享了近日所讀的一本暢銷(xiāo)書(shū)《天使和刺客》（The Angel and the Assassin），并借此表達(dá)了自己的的看法：“這本書(shū)生動(dòng)介紹了我們大腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞功能的兩面性：“天使”的一面維護(hù)大腦環(huán)境；“刺客”的一面破壞神經(jīng)元。
最近研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞被證實(shí)在干細(xì)胞階段跟身體免疫細(xì)胞是同源的，作者認(rèn)為精神疾病本質(zhì)是小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)功能紊亂，攻擊和吞噬神經(jīng)突觸，或消極怠工不清除有害物質(zhì)，導(dǎo)致阿爾茲海默癥。
回到這篇小膠質(zhì)細(xì)胞的鐵死亡的論文，作者發(fā)現(xiàn)老人大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬退化神經(jīng)元并導(dǎo)致早期突觸喪失，從而在包括AD在內(nèi)的腦部退行性疾病的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。這篇文章也把鐵死亡作為癌癥新藥研發(fā)的熱點(diǎn)擴(kuò)展到了腦部退行性疾病領(lǐng)域。這也為新藥研發(fā)打開(kāi)了新的思路。”
“老藥”頻頻新用，
巨型黑洞將現(xiàn)曙光？
藥物研發(fā)的道路向來(lái)不容易。采用明確機(jī)制開(kāi)發(fā)新藥的過(guò)程尚且充滿曲折，更何況全新機(jī)制。因此，除探索新藥物外，老藥新用也是疾病研究中永不淘汰的課題。
9月初，一項(xiàng)細(xì)胞衰老與阿爾茨海默病相關(guān)的 I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《Nature Medicine》上，研究者將抗腫瘤藥物達(dá)沙替尼（Dasatinib）與槲皮素聯(lián)合以靶向衰老細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)此療法能夠清除大腦中的淀粉樣蛋白，降低血液中的炎癥。不過(guò)，研究者同時(shí)強(qiáng)調(diào)該試驗(yàn)納入人數(shù)較少，結(jié)果仍需斟酌。
除抗腫瘤藥物之外，多發(fā)性硬化癥（MS）藥物或許也能治療阿爾茨海默病?！秂BioMedicine》上刊登了一篇研究文章，該研究利用MS藥物Ponesimod治療患有阿爾茨海默病的小鼠，結(jié)果顯示小鼠的注意力和工作記憶有所改善。此外，研究者還獲取到人腦樣本進(jìn)行研究，顯示Ponesimod可用于治療阿爾茨海默病。
此外，今年最火熱的GLP-1藥物，繼降糖、減肥奇效爆火后，又被發(fā)現(xiàn)在心血管疾病、腎病中或許能夠發(fā)揮作用，甚至還能治療阿爾茨海默病，例如利拉魯肽和司美格魯肽。在針對(duì)阿爾茨海默病的II期ELAD研究中，利拉魯肽展現(xiàn)出治療該疾病進(jìn)程中出現(xiàn)的大腦萎縮的潛力；司美格魯肽治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)也已進(jìn)入Ⅲ期，盡管初步試驗(yàn)結(jié)果還需等待，但已引得業(yè)內(nèi)高度關(guān)注。
對(duì)此，費(fèi)博士分享了他研究生時(shí)期的一個(gè)故事：“當(dāng)時(shí)老師問(wèn)了我們一個(gè)問(wèn)題，假如目前有兩款藥能解除病痛，是選老藥還是新藥？記得大多碩士生說(shuō)選擇療效更好的新藥，而博士生更多選擇了老藥。因?yàn)橄鄬?duì)來(lái)說(shuō)老藥的毒副作用更清楚而新藥即使療效更好也可能有尚未發(fā)現(xiàn)的副作用。
歷史上的反應(yīng)停（沙利度胺）就是一個(gè)教訓(xùn)。由于服用該藥物而誕生多達(dá)1.2萬(wàn)名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。不過(guò)隨著進(jìn)一步研究，逐漸明晰沙利度胺的手性，拋棄了引發(fā)生殖毒性的左旋體，右旋體又被重新用于治療麻風(fēng)病、多發(fā)性骨髓瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，成為一個(gè)藥品從“魔鬼藥”到“天使藥”的蛻變。”
此外，他還說(shuō)道：“回到上文提到的幾款老藥新用的論文，我最感興趣的是肯塔基大學(xué)兩位華人女科學(xué)家關(guān)于S1P受體抑制劑Ponesimod可以減少淀粉樣斑塊的大小和數(shù)量的研究。從分子層面的機(jī)理到小鼠模型中觀察到了該藥物改善空間記憶的證據(jù)很值得繼續(xù)關(guān)注。”
小結(jié)
自阿爾茨海默病被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，科學(xué)家們持續(xù)探索該疾病的新機(jī)制、研究新藥物新藥物，至今已有一百多個(gè)年頭。今年以來(lái)，阿爾茨海默病療法頻頻傳來(lái)佳音，其中FDA新療法轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，成功鼓舞了研究者們的信心。巨型研發(fā)黑洞已初見(jiàn)曙光。
9月21日是第30個(gè)世界阿爾茨海默病日，未來(lái)，仍有漫漫長(zhǎng)路需要研究者們堅(jiān)定走下去。
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