近日，通化金馬發(fā)布了阿爾茨海默病新藥琥珀八氫氨吖啶片已完成III期臨床盲態(tài)數(shù)據(jù)審核的公告，隨之股價(jià)連收4個(gè)漲停板，成為當(dāng)下醫(yī)藥板塊“最靚的仔”。

       資本市場(chǎng)反應(yīng)強(qiáng)烈的背后，既有通化金馬自身α（重磅產(chǎn)品臨近商業(yè)化）的因素，也有時(shí)代β（AD藥物稀缺、市場(chǎng)前景廣闊）共振的效應(yīng)。

       此外，醫(yī)藥界還有不少明星藥物正在拓展阿爾茨海默?。ˋD）適應(yīng)癥。

       例如，GLP-1藥物不僅在2型糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域“大殺四方”，如今還在探索治療降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、慢性腎病，甚至堪稱藥物研發(fā)黑洞的AD和NASH的效果。

       01

       3000萬患者，

       AD藥物卻極度稀缺

       阿爾茨海默病，俗稱“老年癡呆癥”，是一種與大腦中異常蛋白質(zhì)沉積和神經(jīng)細(xì)胞損失有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，患者會(huì)存在突出的記憶減退、思維混亂等認(rèn)知損害。

       隨著全球老齡化加速，AD患者人數(shù)變得越發(fā)龐大。據(jù)WHO報(bào)告顯示，2022年全球癡呆癥病例高達(dá)5500萬（其中約60-70%為AD病例，達(dá)約3600萬例），每年新增近1000萬例。在中國(guó)，2020年60歲及以上的癡呆癥患者約有1507萬人，其中AD患者約983萬人，而且這一數(shù)字還在迅速上升。

       不過，與龐大的患者人數(shù)相比，AD治療藥物卻極度稀缺。

       歸根結(jié)底就在于，阿爾茨海默病是醫(yī)藥界知名的“研發(fā)黑洞”，藥物研發(fā)的失敗率遠(yuǎn)高于癌癥藥物（81%）。

       根據(jù)美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）發(fā)布的報(bào)告顯示，在1998-2017年期間，全球已有146個(gè)AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4款藥物成功上市，失敗率高達(dá)97%。而在過去的20多年里，拜耳、GSK、輝瑞等全球MNC巨頭在AD領(lǐng)域投入超過6000億美元研發(fā)資金，至今仍收效甚微。

       AD-新藥研發(fā)之難，在于疾病成因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)理仍然未能得到完全澄清。

       隨著科學(xué)家們的不懈探索，目前已經(jīng)有了一些普遍說法：β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中的沉積，以及Tau淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致神經(jīng)元病變，都是阿爾茨海默病的病因。

       針對(duì)這些病因，制藥企業(yè)開發(fā)了一些靶向Aβ和Tau的AD藥物。衛(wèi)材和渤健研發(fā)的Aducanumab（阿杜卡瑪單抗）和Leqembi（lecanemab-irmb），以及禮來研發(fā)的Donanemab都是針對(duì)Aβ通路。

       例如，Aducanumab的治療思路是靶向Aβ信號(hào)通路以清除大腦中的Aβ沉積物，從而減緩AD患者認(rèn)知的臨床衰退，于2021年6月獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療AD源性輕度認(rèn)知障礙（MCI），成為近20年來首 個(gè)獲批的AD新藥。

       只不過，由于Aducanumab療效爭(zhēng)議巨大，并未獲得FDA完全批準(zhǔn)，銷量也十分慘淡，EMA和日本衛(wèi)生部甚至因安全性和有效性問題直接拒絕了其上市許可。

       幸運(yùn)的是，衛(wèi)材和渤健研發(fā)的另一款A(yù)D新藥lecanemab，由于通過了所有必要的臨床試驗(yàn)，并證明其對(duì)大多數(shù)人群的安全性和有效性，于2023年7月獲得FDA完全批準(zhǔn)上市。這也是20年來FDA第一次完全批準(zhǔn)一款A(yù)D藥物。

       另一邊，禮來Donanemab的確證性III期臨床TRAILBLAZER-ALZ 2也達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)，目前已向FDA提交上市申請(qǐng)。

       對(duì)比來看，服用lecanemab一年可減緩27%記憶力和思維衰退，而Donanemab可將早期癥狀性AD的臨床衰退減少36%。

       當(dāng)然，相較于100%的放緩，療效仍有較大提升空間，但實(shí)現(xiàn)從0到1的突破要比從1到100更難能可貴。

       02

       “減肥神藥”GLP-1，

       能否攻破阿爾茨海默病“城池”？

       正是懷揣著解決未被滿足的臨床需求這一目標(biāo)，各類靶點(diǎn)藥物都在努力攻破阿爾茨海默病這座“城池”，其中就包括當(dāng)下明星藥物GLP-1。

       GLP-1是一種腸促胰島素激素，可以起到保護(hù)神經(jīng)、增加認(rèn)知功能等藥理作用，受體廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、胃腸道等。

       作為一種確認(rèn)的神經(jīng)遞質(zhì)，GLP-1受體在大腦的許多區(qū)域皆有表達(dá)，例如腦干中的紋狀體和伏隔核。

       目前已有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之間存在著千絲萬縷的關(guān)系，意味著GLP-1也可以在AD領(lǐng)域展現(xiàn)出治療潛力。

       一些研究表明，2型糖尿病和AD患者的大腦中都存在胰島素信號(hào)缺陷，2型糖尿病也是AD的風(fēng)險(xiǎn)因子之一，發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能會(huì)增加兩倍以上。而且，2型糖尿病和AD患者都存在胰島素抵抗等共同的病理特征。

       隨著人體的衰老，就會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象，即細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)減弱，需要更多的胰島素才能維持正常的血糖水平。特別是對(duì)于高度活躍的神經(jīng)元（通常位于學(xué)習(xí)和記憶區(qū)域），如果無法在適當(dāng)?shù)难撬较芦@取所需的能量，就可能產(chǎn)生功能障礙并最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。

       由于胰島素抵抗也是AD病理的重要組成部分，阿爾茨海默病也被稱為“3型糖尿病”。

       科學(xué)家們推測(cè)GLP-1可能是通過促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)中的“β細(xì)胞”分泌胰島素來改善AD?；谶@些發(fā)現(xiàn)，藥企們開展了GLP-1藥物對(duì)AD的研發(fā)。

       例如，諾和諾德的GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽，在研究中證明了可以減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。動(dòng)物研究顯示，給予利拉魯肽可以改善記憶和學(xué)習(xí)能力，增加神經(jīng)元數(shù)量，減少β淀粉樣蛋白，并防止Tau蛋白累積。

       另外，根據(jù)2023年AD/PD國(guó)際會(huì)議展示的II期ELAD研究研究結(jié)果顯示，使用利拉魯肽可以大大緩解輕度至中度AD疾病進(jìn)程中出現(xiàn)的大腦萎縮。與安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的患者大腦的磁共振體積和認(rèn)知能力下降較慢。

       不過，經(jīng)過梳理研發(fā)管線發(fā)現(xiàn)，目前全球布局GLP-1治療AD的在研產(chǎn)品較少。AD藥物研發(fā)之難，讓藥企望而卻步，更何況還是失敗率可能更高的新靶點(diǎn)的嘗試。

       在GLP-1領(lǐng)域，諾和諾德已經(jīng)將糖尿病巨頭的神話成功復(fù)制到減肥市場(chǎng)，如今還想在AD領(lǐng)域再次復(fù)制。

       研發(fā)進(jìn)度方面，諾和諾德的司美格魯肽最為靠前，目前已處于臨床III期階段，而且于2021年11月在中國(guó)啟動(dòng)了治療早期阿爾茨海默病的III期臨床。

       2021年，諾和諾德啟動(dòng)了兩項(xiàng)檢視司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型III期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)招募約3700位患者，隨機(jī)分配口服一天一次的司美格魯肽（劑量逐漸增加至14mg）或安慰劑達(dá)173周。

       不過，初步試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)要在2025年9月產(chǎn)生，但卻引起了業(yè)界的高度關(guān)注，期待后續(xù)數(shù)據(jù)讀出。

       另外，海外藥企Neuraly也布局了pegsebrenatide，但目前仍處于研發(fā)早期階段。

       03

       國(guó)內(nèi)玩家較少，

       石藥集團(tuán)、天境生物

       除了諾和諾德以外，國(guó)內(nèi)GLP-1類AD新藥領(lǐng)域也涌現(xiàn)了一些制藥企業(yè)，但研發(fā)戰(zhàn)火還不夠“旺”。

       例如，石藥集團(tuán)于2018年12月與天境生物達(dá)成合作，獲得了在中國(guó)大陸進(jìn)行TG103所有適應(yīng)癥開發(fā)與商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。

       TG103是一種生物類GLP-1受體激動(dòng)劑，此前已于2022年9月在國(guó)內(nèi)獲批兩項(xiàng)臨床，擬開發(fā)分別用于阿爾茨海默病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

       據(jù)公司介紹，TG103注射液是創(chuàng)新型長(zhǎng)效重組人源胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）Fc融合蛋白，為胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），其藥理作用穩(wěn)定有效、安全性好、藥物半衰期長(zhǎng)。

       臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及同靶點(diǎn)藥物的臨床研究結(jié)果表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可改善阿爾茨海默病的病理改變，對(duì)AD患者的大腦代謝及認(rèn)知功能等顯示出積極影響，起到疾病修飾的作用。

       這也不難理解，目前國(guó)內(nèi)藥企針對(duì)GLP-1類藥物的研發(fā)，主要還是以成功率更高的糖尿病和超重/肥胖適應(yīng)癥為主。

       國(guó)內(nèi)GLP-1類AD新藥的研發(fā)戰(zhàn)火若想真正燒起來，恐怕還得看司美格魯肽能否公布出積極的臨床研究數(shù)據(jù)。