近日，強生宣布，EGFR/c-MET雙抗Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR抑制劑Lazertinib頭對頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期MARIPOSA研究獲得積極頂線數(shù)據(jù)。
時代的巨輪緩緩駛過，早年EGFR TKI市場，大家選擇“頭對頭”的藥物均為第一代藥物，如吉非替尼或厄洛替尼。隨著三代EGFR TKI的陸續(xù)上市，金標準的更迭早已對一線NSCLC市場提出了更高的要求，而奧希替尼則是其中的佼佼者。
2022年，奧希替尼全球銷售額達54.5億美元，居阿斯利康產(chǎn)品銷售額榜首，同時也是全球第六大抗腫瘤藥物。面對這一龐大市場，各大藥企當然不愿拱手相讓，一眾企業(yè)陸續(xù)開展了與奧希替尼的頭對頭試驗。
01
聯(lián)合化療挑戰(zhàn)單藥，
阿斯利康的自我升級
眾所周知，奧希替尼是阿斯利康的當家花旦。自2021年起全球銷售額突破50億美元，2022年銷售額達54.4億美元，同比增長8.5%。2023年上半年銷售額達29.2億美元，全年有望突破60億美元。
鑒于后來者頻頻向奧希替尼發(fā)起挑戰(zhàn)，阿斯利康自然不愿將這一市場拱手讓出，研究奧希替尼聯(lián)合化療挑戰(zhàn)奧希替尼單藥，實現(xiàn)自我升級。
在FLAURA2研究中，相較于奧希替尼單藥，奧希替尼聯(lián)合化療一線治療非小細胞肺癌將中位PFS延長8.8個月，疾病風險降低38%。
在療效應答方面，奧希替尼聯(lián)合化療組的客觀緩解率（ORR）高達83%，相比奧希替尼單藥有明顯提升（76%）。
總的來看，F(xiàn)LAURA2的研究成果令人振奮，EGFRm NSCLC患者有望迎來更優(yōu)治療方案。
但TKI聯(lián)合化療能否替代傳統(tǒng)TKI仍難下判斷，一方面，聯(lián)用組的毒性明顯大于單藥組，三級及以上的毒性為53%和11%，且OS數(shù)據(jù)仍未成熟；另一方面，聯(lián)用組給藥模式并不方便，患者需要每三周到醫(yī)院接受化療。
奧希替尼聯(lián)合化療成為一線SOC依然為時過早。
02
制藥巨頭緊隨其后，
強生IgG1雙抗開展頭對頭
Rybrevant是強生旗下一款全人源的IgG1雙抗，F(xiàn)AB端分別靶向EGFR和cMet。Rybrevant具有三大作用機制：
第一，Rybrevant與腫瘤細胞表面的EGFR和c-Met受體結合，抑制EGFR和c-Met信號通路；
第二，Rybrevant可以降解EGFR和c-Met受體，直接從源頭上阻斷信號通路；
第三，F(xiàn)c端介導的ADCC作用，招募免疫細胞殺滅腫瘤細胞。
2021年5月21日，F(xiàn)DA加速批準了Rybrevant上市，用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
Rybrevant加速批準是基于Ⅱ期CHRYSALIS（NCT02609776）研究的結果，對81例接受含鉑化療期間或之后病情進展、攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC成人患者評估了Rybrevant的療效。疾病進展后均接受Amivantamab治療。體重<80kg的患者接受1050 mg劑量，體重≥80 kg患者的劑量為1400 mg。
結果顯示，Amivantamab治療顯示出持久的緩解：總緩解率（ORR)為40%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.1個月。在病情緩解的患者中，有63%緩解持續(xù)時間≥6個月。
Rybrevant一線治療NSCLC及奧希替尼耐藥后NSCLC均獲得積極頂線數(shù)據(jù)。除了一線治療NSCLC外，Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR抑制劑lazertinib及化療治療奧希替尼耐藥后的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月獲得積極頂線數(shù)據(jù)。
03
國內(nèi)進展積極，
翰森、同源康…
阿美替尼是翰森制藥旗下一款EGFR TKI藥物，在III期AENEAS研究中，相比吉非替尼組，阿美替尼組NSCLC患者的PFS顯著延長（19.3 vs.9.9個月），DOR亦顯著延長（18.1 vs.8.3個月）。
翰森制藥和EQRx對于阿美替尼寄予厚望。在2022年8月，EQRx啟動了阿美替尼的海外III期臨床試驗（TREBLE），對照組設置了阿美替尼+化療組和奧希替尼組。該研究計劃入組500名受試者，其中阿美替尼單藥組100名，阿美替尼+化療組200名，奧希替尼單藥組200名。但隨著EQRx和翰森制藥合作的中止，該研究的推進受到較大影響，截至2023年10月，實際僅招募8名患者。
TY-9591是由浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)一種高效、ATP競爭性、不可逆、可口服的第三代EGFR TKI，目前已完成Ⅰ期劑量爬坡和劑量擴展研究，正在開展一項對比奧希替尼一線治療EGFRm+NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，該研究（FLETEO）于2022年6月啟動，計劃招募680名患者。
與已上市的甲磺酸奧希替尼相比，TY-9591具有相似的藥效和開發(fā)特性，但具有不同的藥物代謝特征，能顯著減少毒性代謝產(chǎn)物AZD5104(TY-9591-D1)的產(chǎn)生，降低毒副作用，具有更寬的臨床治療窗口。
04
小結
誰能取代奧希替尼，勢必將瓜分超50億美元的巨額市場。目前，阿斯利康的奧希替尼聯(lián)合化療和強生的Rybrevant在一線NSCLC適應癥挑戰(zhàn)奧希替尼均達到PFS終點，有望改寫一線NSCLC的標準療法。國內(nèi)翰森制藥的阿美替尼和同源康醫(yī)藥的TY-9591針對奧希替尼亦開展了Ⅲ期臨床研究，期待后續(xù)臨床數(shù)據(jù)的披露。
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