21世紀(jì)作為生物的世紀(jì)，在醫(yī)療界的表現(xiàn)之一，便是大分子創(chuàng)新藥的快速壯大。

       我國大分子創(chuàng)新藥雖然起步較晚，但發(fā)展速度驚人，在研項目眾多。例如，2018-2023年已有12款國產(chǎn)PD-(L)1抗體在國內(nèi)上市，包括8款PD-1單抗、3款PD-L1單抗和1款PD-1/CTLA-4雙抗。

       面對激烈的競爭和產(chǎn)能過剩，企業(yè)將目光瞄向了更廣闊的國際化市場。

       日前，君實生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗（美國商品名：LOQTORZ）在美國獲批2項適應(yīng)癥，覆蓋晚期鼻咽癌全線治療。特瑞普利單抗由此成為FDA批準(zhǔn)上市的第一個中國自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新單抗藥物。這也是美國第一個且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補(bǔ)了美國鼻咽癌的治療空白。

       一個月前，9月19日，百濟(jì)神州的抗PD-1單抗藥物替雷利珠單抗（歐盟商品名：TEVIMBRA）獲歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)，作為單藥用于治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的成人患者。替雷利珠單抗是第一款在海外上市的國產(chǎn)PD-1單抗。

       更早的2022年2月28日，傳奇生物的靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西達(dá)基奧侖賽，商品名為Carvykti）獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。Carvykti是FDA批準(zhǔn)的第一個國內(nèi)自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。獲批當(dāng)年，Carvykti銷售額達(dá)到1.34億美元。今年前三季度，Carvykti合計銷售額3.41億美元，全年銷售額預(yù)計將超過5億美元。

       還有更多的國產(chǎn)創(chuàng)新藥正在走向國際市場……

       在近日藥智網(wǎng)主辦、藥智傳媒承辦的《藥智會議·云智會 | 出海遠(yuǎn)航，大分子藥的商業(yè)化之路》會議上，康洲醫(yī)藥大數(shù)據(jù)研究院副院長劉中衛(wèi)博士擔(dān)任主持人，與江蘇理工學(xué)院生物信息與醫(yī)藥工程研究所所長常珊教授，暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師費(fèi)嘉教授，北京海金格醫(yī)藥科技股份有限公司醫(yī)學(xué)總監(jiān)劉永升博士三位嘉賓，共同探討了大分子創(chuàng)新藥出海之路。

       / 01 /

       創(chuàng)新藥出海加速

       近年來，License out模式是大分子創(chuàng)新藥出海最重要的途徑，而在交易數(shù)量、金額及項目種類方面呈逐年增高態(tài)勢。

       據(jù)藥智頭條統(tǒng)計，今年前10個月，國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易40余筆，涉及金額超過250億美元。這些交易中以大分子創(chuàng)新藥為主，小分子創(chuàng)新藥占少數(shù)。

       談及創(chuàng)新藥為什么要出海？

       費(fèi)嘉認(rèn)為，創(chuàng)新藥出海雖然未必很迫切，中國是世界排名第二得醫(yī)藥市場，而且每年增長速度較快，前景可觀。但與美國市場相比，仍有很大差距，所以創(chuàng)新藥出海有很大的誘惑性。而且國內(nèi)還面臨內(nèi)卷以及集采政策與國家醫(yī)保談判所帶來的藥價壓力，所以在當(dāng)下，揚(yáng)帆出海不失為一個好的選擇。

       常珊認(rèn)為，國外市場更鼓勵去探索一些更新的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥。對于比較新的靶點(diǎn)，出海是一個機(jī)會。

       出海方式有很多，總體上可以被分為三種：自主出海、借“船”出海、聯(lián)手出海。其中第二種借“船”出海，是國內(nèi)藥企最常采用的方式。企業(yè)通過License out，將自己產(chǎn)品的海外/全球權(quán)益賣給海外企業(yè)，他們來負(fù)責(zé)后續(xù)的臨床開發(fā)、申報上市、生產(chǎn)和銷售等工作，并獲得階段性收益。

       劉永升認(rèn)為近幾年license out呈現(xiàn)井噴式的增長，主要得益于國家政策的支持、創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)涌現(xiàn)、資本加持以及海外醫(yī)藥人才的回流。

       但是，他也提醒大家，“license out是一把雙刃劍”。企業(yè)通過這種方式能夠獲得較大且快速的收益，迅速降低研發(fā)支出，獲得更充足的現(xiàn)金流。然而，license out也會讓渡一部分權(quán)益給合作伙伴，增加了不確定因素。

       另外，專家們普遍認(rèn)為，出海的門檻相對較高，并非所有企業(yè)都適合。因此，要想成功出海，企業(yè)必須具備真才實干，正如打鐵需要自身過硬。

       / 02 /

       創(chuàng)新藥出海成功的關(guān)鍵因素

       四位專家從成功和失敗兩方面的案例入手，分析了創(chuàng)新藥出海應(yīng)考慮的因素。

       靶點(diǎn)具有創(chuàng)新性。例如，傳奇生物的Carvykti具有靶點(diǎn)創(chuàng)新性，傳奇生物是全球最早進(jìn)行BCMA靶點(diǎn)研究的企業(yè)之一，傳奇立項時在這一靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)的企業(yè)很少。

       滿足臨床未滿足的需求。例如，君實生物的特瑞普利單抗，雖然在靶標(biāo)上沒有原始創(chuàng)新，但鼻咽癌適應(yīng)癥滿足了臨床未滿足的需求，該藥是美國第一個且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補(bǔ)了美國鼻咽癌的治療空白。

       研究和申報的流程要符合FDA、EMA標(biāo)準(zhǔn)。例如，在臨床試驗設(shè)計的時，就要考慮全球多中心臨床，在臨床終點(diǎn)、種族差異等方面要符合藥品擬上市地區(qū)要求。

       好的合作伙伴。例如，傳奇生物與強(qiáng)生合作，強(qiáng)生支付了3.5億美元的先期資金，并在開發(fā)與監(jiān)管等關(guān)鍵階段提供了額外資金，支持Carvykti的快速開發(fā)及上市。上市后，憑借強(qiáng)生強(qiáng)大的銷售能力，Carvykti銷售額快速增長。

       總而言之，如果有出海的想法，一定要提前做好準(zhǔn)備。企業(yè)要有差異化的產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)合適的應(yīng)用場景，并熟悉國際化法規(guī)，擁有國際化的人才，才談得上出海。

       / 03 /

       退貨不可怕，好產(chǎn)品不愁賣

       今年創(chuàng)新藥出海熱情高漲，license out數(shù)量大增。但與此相對應(yīng)的，“退貨”數(shù)量也開始多了起來。

       9月，百濟(jì)神州宣布，其PD-1替雷利珠單抗在歐洲獲得了第一個適應(yīng)證。與此同時，百濟(jì)神州與諾華終止了授權(quán)協(xié)議，重新獲得了開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗的全部全球權(quán)利。而今年7月，諾華沒有行使選擇權(quán)，百濟(jì)神州宣布諾華終止TIGIT單抗合作。

       10月，科倫藥業(yè)發(fā)布公告披露了科倫博泰與 MSD合作的進(jìn)展。默沙東終止科倫博泰的一項臨床前ADC資產(chǎn)的獨(dú)家許及另一項臨床前ADC的獨(dú)家選擇權(quán)。

       劉永升分析了“退貨”的幾種原因。第一，企業(yè)管線的調(diào)整，比如，諾華戰(zhàn)略的調(diào)整退回了百濟(jì)神州的PD-1單抗；艾伯維臨床管線調(diào)整，先后退貨加科思和天境生物。第二，合作企業(yè)自身經(jīng)營問題，比如，EQRx由于自身經(jīng)營不善，商業(yè)化前景暗淡，“退回”了基石藥業(yè)的兩款抗腫瘤藥物權(quán)益。第三，產(chǎn)品原因，比如，Incyte公司評估恒瑞的PD-1單抗不良反應(yīng)后選擇退貨；禮來因為信達(dá)的PD-1單抗闖關(guān)FDA失敗退貨。

       隨著出海的項目越來越多，企業(yè)調(diào)整管線或項目進(jìn)展不順被退貨自然也會變多。

       在中國醫(yī)藥行業(yè)高速發(fā)展的背景下，剛開始走國際化道路時，我們可能會遇到許多困難和不熟悉的東西。當(dāng)中國所有技術(shù)準(zhǔn)備走向世界時，都會面臨同樣的問題。但從長遠(yuǎn)來看，困難是暫時的。傳奇生物、君實生物、百濟(jì)神州等企業(yè)已經(jīng)率先成功踏出出海的第一步，值得我們?nèi)W(xué)習(xí)。引用魯迅先生的一句話：“其實地上本沒有路，走的人多了，也便成了路。”只要我們修煉好內(nèi)功，相信不久后將看到更多的中國創(chuàng)新藥在全球市場占有重要一席之地。